腋窝淋巴结手术对Ⅳ期乳腺癌预后影响的Meta分析

赵玉洁，彭楠茜，吴 明，陈 波

(中国医科大学附属第一医院乳腺外科，辽宁 沈阳 110001)

5%～10%的乳腺癌患者在初次诊断时已远处转移[1]。传统观点认为，Ⅳ期乳腺癌患者仅在发生出血、感染等并发症时才采用原发肿瘤切除(primary tumor resection,PTR)[2]。系统治疗包括化疗、内分泌治疗和靶向治疗等是Ⅳ期乳腺癌的主要治疗方法[3]。目前尚无足够数量的研究证明手术可以提高Ⅳ期乳腺癌患者的总生存率。一些回顾性研究和Meta分析表明，PTR能够改善Ⅳ期乳腺癌的预后[4-5]。因此，对于Ⅳ期乳腺癌患者是否行手术治疗尚存争议。

近年来，在Ⅳ期乳腺癌治疗中，手术的应用趋势有所变化。自1990年至2010年，Ⅳ期乳腺癌患者手术率逐年下降。但是为了明确腋窝淋巴结(axillary lymph nodes,ALNs)的转移状态，接受ALNs手术的患者比例反而有所提高[6]。目前，在对Ⅳ期乳腺癌患者进行手术治疗时，在哪种情况下对腋窝淋巴结进行清扫存在较大争议。由于选择偏倚，通常认为接受手术治疗的患者具有较低的肿瘤负担[7]。但是一项基于监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库的研究认为ALNs阳性患者更容易接受手术治疗，且ALNs分级越高(N2～N3)，手术率越高[8]。不同的乳房手术方式同样会影响ALNs手术的选择。Ⅳ期乳腺癌患者在进行全乳切除术时，选择ALNs手术比例、切除数量和ALNs阳性率均高于接受保乳手术的患者[8]。因此，需要对Ⅳ期乳腺癌患者是否行ALNs手术开展进一步研究，以期为患者选择最佳手术方案。

在目前开展的对Ⅳ期乳腺癌手术治疗作用的预后进行评估的随机对照试验中，由于纳入的患者数量较少，且未对ALNs手术作用进行有效分析，无法准确评估ALNs手术对Ⅳ期乳腺癌预后的影响。同时，到目前为止，尚无相关的Meta分析。本研究从统计学角度分析行ALNs手术是否会改善Ⅳ期乳腺癌患者的预后，以期为Ⅳ期乳腺癌患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

在PubMed、Embase、the Cochrane library、中国知网、万方数据库中检索相关中英文文献。中文检索词：Ⅳ期乳腺癌、转移性乳腺癌、手术、原发肿瘤切除、局部治疗；英文检索词：stage Ⅳ breast cancer、metastatic breast cancer、surgery、primary tumor resection、loco-regional therapy。为了扩大检索范围，我们查阅了相关原始研究的参考文献、会议、摘要和评论。检索时间限定在2020年5月之前。所有检索策略均按照系统评价和Meta分析指南(PRISMA)的首选报告项目进行[9]。纳入标准：①关于初诊Ⅳ期乳腺癌患者的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)、临床回顾性研究和基于人群研究；②包括ALNs手术；③足够的结果数据；④只有摘要但符合上述3项纳入标准。排除标准：①病例报告、信件、评论、综述和Meta分析；②未对ALNs手术组和仅进行乳房手术组的预后进行对比分析；③数据不完整或重复。如果研究来自同一数据库[如SEER、National Center Database(NCDB)]则选择样本量最大且最新的研究。

最初检索出7 078篇文献。共有3篇RCTs和36篇回顾性研究报告了ALNs的外科治疗。其中，3篇RCTs和26篇回顾性研究只提供了ALNs的外科治疗方案，未进行具体的生存分析，故仅纳入系统评价中，而不纳入本Meta分析。其余10篇文献中，4篇因未进行生存分析及提供特定的可参考数据被排除。最终纳入6篇文献[6,10-14]，其中5篇提供了3年以上生存率数据[6,10-12，14]，3篇提供了风险比(Hazardrisk,HR)[6,13-14]，1篇仅提供了K-M生存曲线[10]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

1.2 数据提取

由2位研究人员严格按照文献纳入与排除标准进行文献筛选，若产生歧义则由第3位研究人员做最终决定。提取每项研究的以下信息：研究基本信息(作者、发表年份、数据库、随访时间、国家)，纳入患者的基本信息(患者来源、ALNs状态和手术类型)，报告的生存数据如HR、95%CI、3年和5年生存率。如果文章仅提供K-M生存曲线，根据Tierney等[15]发表的文章，从K-M生存曲线中提取相关数据，计算HR、ln(HR)、SeLn(HR)。

1.3 质量评价

研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)进行评估。每项研究包括选择、可比性和结果在内的各方面最多9分，0～5分的研究被定义为低质量研究，而6～9分的研究被定义为高质量研究[16]。当2位研究人员意见不一致时，则由第3位研究人员进行最终决定。

1.4 统计学方法

使用Stata 12.0和Review Manager 5.3软件进行统计学分析。研究间异质性通过Cochran’sQ检验和I2进行评估。如果异质性检验P<0.1或I2>50%，认为研究间异质性较大，则采用随机效应模型进行合成分析；反之则采用固定效应模型。Meta分析的结果以森林图或数据表的形式报告。使用敏感性分析检测个体研究对综合结果的影响。由于最终只纳入6项研究，因此没有进行发表偏倚检验。检验标准α=0.05。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本特征

本研究共纳入了20 498例患者。纳入研究的主要基本特征和NOS得分见表1。选择ALNs手术干预患者的原发肿瘤大小与未选择ALNs手术患者比较，差异无统计学意义(P=0.73)，见表2。

表1 纳入文献的基本特征及NOS评分

表2 ALNs手术的原发肿瘤大小的选择偏倚

2.2 总生存率

从3项研究中提取表明总生存率变量的HRs值，并从1篇仅提供K-M生存曲线的文献中提取相应的HRs值，共包括19 966例患者(表3)。比较进行ALNs手术和仅进行乳房手术患者的生存结果，结果显示ALNs手术干预后患者总生存率改善，但研究存在极高的异质性(HR=0.71，95%CI:0.52～0.95，P=0.02，I2=94%)，见图2。2项基于人群的研究表明，与仅进行乳房手术的患者相比，进行ALND的患者总生存率提高了25%(HR=0.75，95%CI:0.53～1.05，P=0.09，I2=98%)，见图2。Lane等[13]研究表明，进行SLNB的患者与仅进行乳房手术的患者相比，总生存率提高了8%(HR=0.92，95%CI:0.83～1.01，P<0.08)，见表3；进行SLNB的患者总生存率比进行ALND的患者降低了3%(HR=1.03，95%CI:0.94～1.13)。

图2 ALNs手术组和仅进行乳房手术组总生存率比较森林图

表3 ALNs手术组和仅进行乳房手术组总生存率比较

2.3 病死率

5项研究报告了3年生存率和5年生存率，共包括12 333例患者(表4)。总体而言，与仅进行乳房手术组相比，ALNs组术后病死率显著下降(OR=0.44，95%CI:0.40～0.48，P=0.00,I2=39%)，见图3。与仅进行乳房手术组相比，ALNs组的5年生存率在临床回顾性研究(OR=0.53,95%CI:0.34～0.82,P=0.005,I2=45%)和基于人群的大样本研究中都显著提高(OR=0.44,95%CI:0.40～0.48,P=0.00)；但是在临床回顾性研究中，ALNs组的5年生存率要低于基于人群的大样本研究(图3)。仅1项研究报道了3年生存率，与仅进行乳房手术组相比，ALND组的3年生存率显著提高(OR=0.25,95%CI:0.11～0.54,P=0.00)。敏感性分析表明，虽然Wu等[6]的研究样本量最大，但其余研究的总体效应仍在95%CI内。

图3 ALNs手术组和仅进行乳房手术组病死率比较森林图

表4 ALNs手术组和仅进行乳房手术组病死率比较

3 讨论

关于应用ALNs手术能否改善Ⅳ期乳腺癌患者的预后，一直存在争论。Khan等[4]从美国国家中心数据库统计了1990～1993年16 023例Ⅳ期乳腺癌患者的资料，发现ALNs手术在提高总生存率上没有明显优势，但与部分乳房切除术相比，应用全乳房切除术合并阴性切缘后联合ALNs手术可提高生存率。与上述研究相反，一些研究者认为全乳房切除术和阴性切缘提高了生存率，但与ALNs手术无关[17]。Ruiterkamp等[18]认为，行ALND患者的生存率优于未行ALND的患者，但这种差异仅限于原发肿瘤切除术后的第1年，且总生存率无显著差异。本研究结果显示，相较于仅进行乳房手术，ALNs手术能够改善Ⅳ期乳腺癌患者的预后，这种效应在ALND组更加明显。

3.1 ALNs手术改善预后可能的原因

首先，临床上已经明确阴性切缘能够改善预后。全乳房切除术比保乳手术更容易获得阴性切缘，因此接受全乳房切除术的患者生存率更高[4]。同时，接受全乳房切除术的患者比接受保乳手术的患者更容易接受ALNs手术干预(78.5%vs.18.9%)[8]。因此，进行ALNs手术的患者(包括ALND和SLNB)较仅进行乳房手术的患者更容易获得阴性切缘。这可能是ALNs手术改善预后的原因之一。其次，乳腺癌转移部位和数量不同，预后也不同。转移部位中，相对于脑转移和肺转移，肝转移、骨转移预后较好；转移数量上，寡转移的预后优于多转移灶患者[19]。由于选择偏倚，存在这类部位转移的患者更可能接受原发肿瘤的手术治疗。这提示相较于脑转移、肝转移和多转移灶患者，肝转移、骨转移患者实施ALNs手术能够更好地改善预后，但是这一观点仍存在较大争议。Wu等[6]认为，肝转移或骨转移患者进行ALND后预后较好，而肺转移或脑转移患者在进行ALND后预后较差，寡转移患者行ALND后预后最好。但Li等[20]持相反观点，认为手术确实提高了Ⅳ期乳腺癌某些特定部位转移患者的生存率，但与ALNs手术无关。最后，我们认为ALNs手术组同时接受放疗的比例大于仅进行乳房手术组，这可能是ALNs手术组预后改善的原因之一。众所周知，放疗能够改善患者预后。在手术组中接受局部放疗的患者比例高于非手术组[21]，手术组35例未行ALNs手术的患者中，5例接受了腋窝放疗，其总生存率高于未行腋窝放疗的患者[5]。局部放疗加用ALND的患者比例略高于不加ALND者。同时接受ALNs手术和放疗患者较只接受其中1种治疗的患者生存率更高(3年生存率:52.6%vs.46%，52.6%vs.41.5%)[22]。因此，我们认为ALNs对Ⅳ期乳腺癌患者预后的改善更倾向于临床选择，而非该治疗方案本身。

3.2 待解决的问题

待解决的问题：①缺乏RCTs。由于消除了选择偏倚，RCTs优于观察性研究[23-25]。目前已有3篇RCTs报道了局部手术治疗对Ⅳ期乳腺癌患者预后的影响。然而，在这些RCTs中，ALNs手术的选择都是非随机的，目前尚无关于这个主题的RCTs。②选择何种腋窝淋巴结分期的患者进行局部治疗能使患者获益更高。淋巴结分期较高，患者预后较差。ALNs手术的应用提高了淋巴结阳性、N分期较高(N2～N3)患者的生存率。为了获得更好的预后，我们是否应该精选患者(≥N2、≥T3或T2N1)，使这类患者从局部治疗中获益，目前尚存争议[12]。③手术时机的选择与患者Ⅳ期乳腺癌预后相关。接受全身治疗后的患者更可能接受ALNs手术(54.2%vs.45.8%)[26]。患者选择ALND的比例与诊断时间有关，诊断时间短于9个月的患者选择ALND的比例高于诊断时间超过9个月的患者[10]。然而，ALNs手术时机与预后的关系尚不清楚。④如何合理的应用ALNs手术，选择合理的手术范围(SLNB或ALND)，在改善预后的同时提高生存质量。由于肿瘤转移和长期的系统治疗，Ⅳ期乳腺癌患者的生活质量普遍较低，其心理健康与生活质量问题应引起高度重视。有研究显示，接受ALNs手术的乳腺癌患者更容易出现淋巴水肿、腋窝综合征、麻木、疼痛、肩关节活动受限等并发症，严重影响其生活质量[27]。Quinn等[19]认为，与SLNB相比，ALND没有延长患者生存期(20.2个月vs.34.8个月，P=0.36)，可能是样本量太小造成的。随着治疗技术的改进，SLNB在诊断腋窝状况方面与ALND表现出相似的准确性，且与ALND相比，SLNB术后并发症的发生率较低，患者生存质量改善更明显[28]。因此，如果SLNB能提高Ⅳ期乳腺癌患者的生存率，可能意味着SLNB可以广泛应用于Ⅳ期乳腺癌治疗中，从而替代ALND，达到改善Ⅳ期乳腺癌患者预后的同时提高其生存质量的目的。但这仍需要大样本的RCTs验证这些观点。

3.3 研究的局限性

本研究搜索了多个数据库2020年5月之前的数据，未发现与ALNs手术是否改善Ⅳ期乳腺癌患者预后相关的综述和Meta分析。同时，本研究还存在许多局限性：①本研究提取的数据均从公开的文章上获得，无法获得原始数据；②本研究仅纳入了6篇回顾性研究，代表性较低，研究意义十分局限；③统计分析结果提示存在较大的异质性；④由于纳入的文献有限，无法进行更深层次的亚组分析和选择偏倚分析；⑤对预后的其他指标无法进行分析。

综上所述，本Meta分析证明相较于仅进行乳房手术，ALNs手术对Ⅳ期乳腺癌患者预后的改善更为显著，作为局部治疗的一部分，ALNs手术可以应用于Ⅳ期乳腺癌的常规治疗中。