非酒精性脂肪肝病的研究进展与展望

付媛媛，谭盛葵

（桂林医学院，广西 桂林）

0 引言

无明显酒精摄入或其他可识别原因的肝脂肪变性被称为非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)。NAFLD潜在的进展过程，可导致肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌和肝移植。预计在未来10年里NAFLD将成为美国肝移植的首要指征。NAFLD的机制复杂，对NAFLD认识不足，缺乏可靠可行的无创评估策略，对发现有效的治疗方法构成了巨大挑战，本文将重点综述NAFLD的发病机制、无创评估方法及治疗手段，以期提高对本疾病的关注与认识，并进行早期干预。

1 流行病学

近来，NAFLD的患病率在普通人群中不断上升，据估计，全球NAFLD在普通人群中的患病率约为25%，约累及18亿人，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）的患病率约为3%-5%。

根据各国的调查数据，一项Meta分析总结[1]，NAFLD的患病率因地域和种族而异，发病率最高的是中东(32%)和南美(31%)，其次是亚洲(27%)、美国(24%)和欧洲(23%)，最低的是非洲(14%)。我国NAFLD患病率在过去20年中增加了一倍，各地区患病率波动在13%-43%，其中肥胖和代谢综合征被认为是我国NAFLD最重要的危险因素[2]。NAFLD中代谢紊乱患者的发病率较高，分析显示[1]，51%NAFLD患者肥胖，23%被诊断为糖尿病，41%有代谢综合征，69%合并高脂血症/血脂异常，这些疾病在NASH中患病率更高。

然而，许多非肥胖人群也患有NAFLD，称之为瘦NAFLD。据报道，美国瘦NAFLD患病率为7%，而一些亚洲国家农村地区的瘦NAFLD患病率在25%-30%之间。这表明除了肥胖，还有其他致病因素，如遗传因素、高果糖和脂肪摄入、内脏脂肪堆积、内分泌紊乱和药物性肝损伤。与非瘦NAFLD相比，他们有更少的代谢综合征表现，也更少发生NASH及纤维化[3]。但也有研究称瘦NAFLD未进行肝移植的患者平均生存时间明显短于非瘦NAFLD（18.1年VS 26.6年），且肝移植后生存时间也更短。总之，对瘦NAFLD需要更深入的研究。

2 机制

过量的代谢底物运输到肝脏，超过肝脏利用或输出甘油三酯（triglyceride,TG）的能力时，就会出现肝脏脂肪堆积，导致细胞应激、凋亡、炎症和纤维化等的发生。最初的二次打击学说已经不能完全解释其复杂的变化过程，多重打击机制及器官交互理论正在被广泛研究[4]。多重打击机制主要包括脂质代谢紊乱、肝细胞脂肪变性、胰岛素抵抗、氧化应激、免疫炎症、内质网应激、肠道菌群失调和遗传因素等,这些重要因素共同促进了NAFLD的发生发展，他们之间的联系尚未梳理清楚。人们也逐渐认识到器官间的交互作用是代谢性疾病，特别是代谢性肝病的共同和必要机制[5]。

脑-肠-肝轴，肠道菌群失调会减少抗菌肽的产生，增强细菌和病原体相关分子模式的胞旁和胞外转运，刺激肠道和肝脏的先天免疫反应，肝巨噬细胞和肝星状细胞的促炎激活启动肝脏中炎症和纤维化反应，并与细胞器应激(线粒体、内质网未折叠蛋白反应、溶酶体)和肝细胞死亡通路的激活相耦合，从而导致NASH，此时大脑中小胶质细胞和星形胶质细胞发生促炎激活和神经退行性变性，具体机制有待进一步研究[5]。

脑-迷走-肝轴，最近Hackl等[6]在小鼠实验中证明了瘦素透过血脑屏障到达大脑，通过迷走神经背侧复合体(传出迷走神经运动神经元的位置)的信号传导到肝脏，增加极低密度脂蛋白的分泌，促进TG输出，减少肝脏新生脂肪生成，改善脂肪变性，而且在瘦素抵抗和高脂质饮食中依然有效。同时瘦素也会增加肝脏的β-氧化，缺乏大脑瘦素诱导会影响过氧化物酶体增殖物激活受体α在肝蛋白中的表达，因此，认为瘦素是介导的脂质氧化的重要调控因子。下一步将在人类中进行研究。

肝-心轴， Anstee等研究表明[7]NAFLD的存在和严重程度与心肌病（左心室功能障碍和肥大，会导致充血性心力衰竭），心律失常（永久性心房颤动）和心脏传导缺陷（持续Ⅰ度房室传导阻滞，右束支传导阻滞和左前半阻滞）的风险之间存在密切关联。NAFLD全身低度炎症在心肌病和心律失常的病理生理学中发挥着重要作用，并可能在缺血性心脏病、心脏自主神经异常和心肌电不稳定的发生中发挥积极作用。

3 无创评估

肝组织活检仍然是目前诊断NAFLD的金标准，是评估NAFLD严重程度的重要手段，但肝活检也有不足之处，如有出血、感染等并发症风险，此外活检标本仅占肝脏体积的1/50,000左右，取样偏差和对疾病严重程度的低估不能排除，而且肝活检在现实世界中不太可能被广泛接受。所以具有准确性、可重复性、反应性和可行性的无创评估策略亟待开发。过去十年，NAFLD和NASH在生物化学、影像学和遗传生物标志物方面的非侵入性评估取得了重大进展。

肝脂肪变性的诊断：腹部超声检查是常规临床中最常用的诊断脂肪肝的方法。磁共振波谱成像可以直接测量脂肪的含量，随着磁共振技术的发展，证明MRI质子密度脂肪分数具有更高的准确性和重现性，可作为脂肪变性测量的金标准，但目前还未在临床大规模使用。脂肪肝指数、肝脏脂肪变性指数、NAFLD肝脂肪评分、SteatoTest、NAFLD ridge评分对于大型流行病学研究的回顾性数据库有帮助[8]。

NASH的诊断: NASH的诊断仍依赖于肝活检，结合脂肪肝抑制进展算法，可消除病理学家之间观察的差异。目前常规的腹部超声、CT或MRI检查无法区分NAFL和NASH。NASH肝损伤机制复杂，涉及多种激素、细胞和分子紊乱，导致了大量潜在的NASH生物标志物的检测，细胞角蛋白18(CK18)是NASH发生过程中的一种特异性蛋白，CK18对NASH诊断进行了广泛评估，但其临床准确性还不够，与其他蛋白结合的组合和包含CK18的生物面板还在进一步研究中。

纤维化和肝硬化的诊断：增强肝纤维化、纤维测量NAFLD、纤维测量振动控制的瞬时弹性成像算法等，这些特异性纤维化标志物的有限可用性和使用专利制剂的成本限制了其广泛应用。基于超声的弹性成像(如纤维扫描VCTE和横波弹性成像pSWE)在诊断晚期纤维化或肝硬化方面具有中等至较高的准确性，可用于常规临床实践[8]。磁共振弹性成像（MRE）具有比超声技术更高的成功率和准确性，但受成本和可用性的限制。

基因生物标记:三个位于PNPLA3、TM6SF2、GCKR和HSD17B13的基因变体(rs738409、rs58542926、rs780094和rs72613567)，它们对NAFLD的表型变异和组织学结果有持续的影响[8，9]。miR-122已被证明在预测NASH存在方面是有价值的。虽然基因生物标记物还未得到广泛应用，但其是生物标记物和影像学检查的一个有力的补充，特别是在无临床表型的高危人群中可发挥作用。

4 治疗

NAFLD的机制尚未完全清楚，尽管对药物的开发进行了大量研究，但目前仍无明确的治疗NAFLD的药物被批准。2017年7月美国肝病研究协会发布《非酒精性脂肪性肝病诊断与管理实践指南》推荐：肝活检证实的伴或不伴2型糖尿病的NASH患者可使用吡格列酮，但会以增加体重为代价，并有报道称可促进前列腺癌；肝活检证实的非糖尿病NASH患者可使用维生素E（800 IU/d）改善肝组织学；血脂异常的NAFLD可服用他汀类药物，但肝硬化失代偿患者不适用；符合手术适应证的NAFLD/NASH肥胖患者可考虑行减肥手术。我国中药对NAFLD的治疗效果也有报道，但由于研究有限，临床上未能得到广泛应用。现阶段，以胰岛素抵抗、脂质代谢、细胞凋亡、炎症反应和纤维化过程为中心的各种药物正在研发中，许多药物已处于Ⅲ期临床试验，有望带来新的突破，密歇根大学的肝脏专家科尔曼说，预计到2019年底，美国食品药品监督局至少会批准一种药物，或许会批准两种[10]。

控制饮食、加强运动是目前最简便、最有效且没有不良反应的治疗NAFLD的方法。减重3%-5%可以改善肝脂肪变性，改善NASH（包括纤维化）的组织病理学需减重7%-10%。减重不仅能逆转NASH，也可以改善胰岛素抵抗及心血管疾病。

所以，要想改善甚至逆转NAFLD，均衡饮食、控制体重、定期锻炼是必要的。

5 展望与挑战

全球约1/4的人患有NAFLD， NAFLD带来了巨大的经济负担，一项美国大型的国家数据库研究发现，每年每位新诊断的NAFLD医疗费用为7804美元，长期治疗的医疗费用为3789美元，加上社会成本，总费用已超过1千亿美元[11]。但普通人群、患者及保健医生，甚至肝病专科医生也对NAFLD的认识严重不足[12]，直接导致了大量早期患者进一步进展为肝硬化及肝癌，也大大增加了糖尿病、心血管疾病等代谢疾病的风险。指南提到糖尿病或肥胖患者等NAFLD高危人群应采用肝脏超声或瞬时弹性成像技术等进行系统筛查，也建议所有NAFLD患者都应接受仔细的心血管监测。是尽一切努力打击NAFLD的时候了，开展健康教育、早期生活方式干预及疾病的多学科管理迫在眉睫。更完善的机制、更精确的动物模型、更可靠的非侵入性诊断技术需要研究，更多分子靶点药物需要研制。在与NAFLD的斗争中，我们还有很长的路要走。