肺结核并发噬血细胞综合征一例

叶慧 杨守峰 陈贤豪 黄默荷 苏菲菲

作者单位：325000 温州市中心医院感染科

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是一组由原发或继发因素导致免疫系统异常激活而引发的多器官过度炎性反应的临床综合征，组织学特征为组织细胞/巨噬细胞过度增生和活化。常见症状主要为持续高热、全血细胞减少、肝脾进行性肿大、明显出血及贫血、感染，以及一些铁蛋白升高，肝功能异常等[1]。病情进展凶险，病死率非常高[2-3]。其中，EB病毒是其最常见的继发病因，而继发于结核病的报道较为少见。

病例报告

患者，男，34岁。因“反复咳嗽、咳痰11个月余，加重伴发热1周”于2015年12月27日收治于温州市中心医院感染科。患者既往体健，否认家族史、传染病史、结核病密切接触史。患者11个月前出现反复咳嗽咳痰，未予诊治。1周前咳嗽咳痰症状加重，伴发热，体温波动于39.0 ℃左右，无畏寒寒战，于4 d前至住所附近医院就诊。胸部CT示：两肺多发斑片及结节状病灶伴空洞形成。血白细胞(WBC)：14.56×109/L(正常值：3.5×109/L～9.5×109/L)，血红蛋白(Hb)：95 g/L(正常值：115～150 g/L)，血小板(PLT)：99×109/L(正常值：125×109/L～350×109/L)。初步诊断为肺部感染，给予静脉滴注头孢他啶注射液(2.0 g/次，2次/d)抗感染治疗后自觉无好转，遂就诊于我院。

入院时检查：体温36.7 ℃，脉搏120次/min，呼吸频率20次/min，血压137/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者神志清，精神可，轻度贫血貌，两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。患者生命体征平稳，未予急诊送检实验室检查，结合入院前各项检查初步诊断为肺部感染，原因待查。暂给予哌拉西林他唑巴坦注射液(4.5 g/次，4次/d)经验性抗感染治疗。

入院第2日，患者突发双侧鼻腔活动性出血，总量约400 ml，血压91/61 mm Hg，急查血常规，结果为：WBC 7.3×109/L；Hb 60 g/L；PLT 6×109/L；凝血功能正常。给予输血、止血、补液等对症处理，并联合左氧氟沙星(0.5 g，1次/d，静脉滴注)加强抗感染治疗。患者当日鼻腔出血减少，血压恢复正常。

入院第3日复查，PLT：1×109/L；Hb：68 g/L；血红细胞沉降率(ESR)：111 mm/1 h(男性正常值：0～15 mm/1 h)；C-反应蛋白(CRP)：57.7 mg/L(正常值：<10 mg/L)；降钙素原(PCT)、肝肾功能、半乳甘露聚糖(GM试验)、肿瘤相关检查[包括癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖类抗原125(CA125)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原153(CA153)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、鳞状细胞癌抗原(SCC)]均未见异常；风湿免疫系列及EB病毒DNA检测均阴性；铁蛋白>1500.0 μg/L(正常值：11.0～306.8 μg/L)，PLT抗体IgG(CD41)阴性。头、腹部CT扫描未见肿瘤占位征象。腹部B超检查显示脾肿大。骨髓细胞形态学检测：可见吞噬细胞，偶见吞噬现象，部分细胞可见中毒性改变。胸部CT扫描显示：两肺多发斑片及结节状影，伴空洞形成，可疑肺结核表现。痰细菌、真菌培养均为阴性；抗酸杆菌痰涂片镜检阳性，痰利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术(GeneXpert MTB/RIF)检出结核分枝杆菌复合群，利福平敏感。诊断为继发性涂阳肺结核(初治)、继发性噬血细胞综合征。因患者PLT重度减少，治疗方案剔除可导致PLT减少性紫癜的利福平[4]，采用静脉滴注异烟肼(0.3 g，1次/d)+阿米卡星(0.4 g，1次/d)+左氧氟沙星(0.5 g，1次/d)，及口服乙胺丁醇片(0.75 g，1次/d)和吡嗪酰胺片(0.5 g，3次/d)抗结核治疗，同时静脉滴注丙种球蛋白(20 g，1次/d，5 d)+静脉推注地塞米松(10 mg，1次/d，12 d后逐渐减量)抑制免疫炎症反应。

图1～4 患者，男，34岁。肺结核并发噬血细胞综合征。图1为入院第3天胸部CT检查，可见两肺多发斑片、结节状影,伴空洞形成；图2为入院2周后(2016-01-14)胸部CT检查，可见两肺多发斑片、结节状影较前次吸收减少，空洞无明显改善；图3为入院1个月后(2016-01-29)胸部CT复查，可见两肺斑片、结节状影较上次检查进一步吸收，空洞壁变薄；图4为出院前(2016-02-16)胸部CT复查，可见两肺少许斑片及结节状影进一步吸收，空洞较前缩小

治疗期间患者临床症状逐步缓解，2周后病情稳定，出血停止，治疗有效。PLT复查升至43×109/L；胸部CT显示：两肺多发斑片、结节状影较前明显吸收好转，但空洞无明显改善；支气管镜检查显示：所见范围内右上叶炎性病变；支气管肺泡灌洗液(BALF)抗酸杆菌涂片镜检“++”，细菌培养阴性。支持原诊断，继续抗结核和噬血细胞综合征治疗。治疗3周后PLT复查升至112×109/L，停用地塞米松，改用甲泼尼龙片(8 mg/次，3次/d，每周减1片)治疗。1个月后痰液结核分枝杆菌BECTEC MGIT 960液体培养及药物敏感性试验结果显示：结核分枝杆菌阳性，对异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇均敏感，继续行抗结核药品治疗。

治疗2个月后患者病情改善出院，出院后继续行抗结核药品治疗，甲泼尼龙片逐渐减量至停用，期间多次进行胸部CT复查，显示两肺多发斑片、结节状影进一步吸收(图1～4)，PLT检测结果正常稳定。

讨 论

结核感染常可引起血液系统的改变，如贫血、血细胞减少、骨髓纤维化等[1]。本例患者持续发热1周以上，急性大量出血，达400 ml，伴有脾大、PLT减少，铁蛋白明显升高，尚未使用利福平治疗，凝血功能正常，PLT抗体IgG(CD41)阴性，骨髓涂片可见吞噬细胞，但无急性白血病或淋巴瘤等血液恶性疾病证据，符合噬血细胞综合征的诊断标准[4]，诊断明确。

结核病并发噬血细胞综合征，目前发病机制尚未明确。有文献报道，当大量结核分枝杆菌进入体内，活化单核-巨噬细胞在吞噬结核分枝杆菌的过程中释放大量炎性因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10、IL-18 等，形成高细胞因子血症，是造成各种病理性损伤和产生各种临床症状的主要原因[2-3,5-6]。此外，Chen等[3]研究认为，结核感染诱发的辅助型T细胞1(Th1细胞)介导的免疫反应可能也是发生该病的病因之一。

噬血细胞综合征病情发展迅速，一经明确诊断，应快速及时进行病原学诊断及控制原发感染灶[7-8]。本例患者在其后的结核病相关检查中，如痰涂片、GeneXpert MTB/RIF、纤维支气管镜检查，及时早期地明确了该例患者为初治肺结核及耐药情况的诊断。故考虑本例患者发生噬血细胞综合征与结核感染有关，原因如下：(1)患者病程较长，在外院抗感染治疗4 d后出现明显噬血细胞综合征的表现，虽然需警惕药物继发性噬血细胞综合征的可能，但目前尚未发现头孢他啶导致噬血细胞综合征的相关报道，且用药时间较短，与病情发展不符，应进一步研究病情急速进展的原因；(2)患者近1周持续高热、胸部CT示结核空洞等情况，说明患者结核感染病情较严重；且在外院行血常规检查时，已出现PLT、Hb降低，但因降幅不大，未引起临床医师的重视，导致误诊、误治，可能加重患者病情进展；(3)患者在我院积极完善了相关检查，基本排除了恶性疾病(白血病、淋巴瘤、其他实体肿瘤)、风湿免疫系统疾病、EB病毒及其他感染所致噬血细胞综合征的可能；(4)患者病程中出现活动性鼻黏膜出血，PLT曾低至1×109/L，病情危重，在及时调整抗细菌感染方案为抗结核方案治疗的基础上，积极采用丙种球蛋白联合糖皮质激素冲击治疗，病情迅速好转，进一步支持了上述诊断的正确性。故对于肺结核患者出现PLT进行性下降、脾肿大、铁蛋白升高等病情变化时，需警惕继发噬血细胞综合征的可能，尽早行骨髓穿刺等检查以明确诊断，并及时给予有效的抗结核药品治疗，能够降低病死率、改善患者预后。

针对近年来国内外对结核病并发噬血细胞综合征的少量报道[3,5，9-10]，认为该病若未能及时治疗，临床预后差，病死率极高[3,10]；若该病和原发病因诊断及时，治疗并不困难，在积极抗结核联合糖皮质激素抗炎治疗、有效控制原发病因感染后，血液系统的改变可快速恢复正常，可及时控制病情。