MicroRNA-155在结直肠癌中的研究进展

刘潍涛，孙国欣，杨然，张国志

（1.华北理工大学，河北 唐山；2.华北理工大学附属医院，河北 唐山）

0 引言

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是消化道常见的恶性肿瘤之一。在女性和男性肿瘤中分别占二、三位[3]。我国是低发地区，但近年来人们生活水平、年龄结构、饮食习惯等改变，结直肠癌的发生率和死亡率在逐年上升。早期诊断明确对结直肠癌患者有重要意义。但由于简单易行且可靠、创伤性小的检查手段的缺失，使得结直肠癌患者一经发现，多数为晚期，预后较差。miRNA是一种长度为20-23个核苷酸的内源性非编码小RNA分子，在转录或转录后水平发挥调节细胞生物学行为的作用。其参与调控的靶点基因对肿瘤细胞有重要作用，能够调控其血管生成、细胞凋亡和周期等生物学行为[4]。本文主要讨论近年来miR-155对结直肠癌的影响。

1 miR-155概述

MicroRNAs （miRNAs）是一种长度为20-23个核苷酸的内源性非编码小RNA分子，其通过与3’非翻译区域的相互作用而达到促进或抑制其表达的作用[5,6]。目前认为，miRNA在作用上可以分为两类，分别为癌基因和抑癌基因[7]。其作用的不同对肿瘤细胞进展的影响也不同，因此对癌症的诊断和预后能够发挥重要作用[8]。近些年研究表明，在已知的miRNA家族中，miR-155的调控作用越来越被重视。目前已经有研究表明在一些肿瘤细胞中其存在重要作用，例如胶质瘤[9]、脂肪肉瘤[10]、肾细胞癌[11]等。但在人类癌症miR-155发挥着并不完全相同的作用。MiR-155首次作为癌基因被发现是在B细胞淋巴瘤基因和慢性淋巴细胞白血病中，除此以外，在其他一些癌症中也起到癌基因的作用，例如肝癌、乳腺癌、膀胱癌以及结直肠癌等，而在胃癌和卵巢癌中则作为抑癌基因调节肿瘤细胞[12-15]。但是miR-155的研究结果仍然具有一些不确定性，例如其表达量的升高可能会造成宫颈癌的低生存率，而在胰腺癌中则相反。miR-155的双重作用在很多文献中都被提及，其通过作用其靶点进而起到促癌或抑癌的作用，像是通过作用于SEL1L[16]、SOCS1[17]和VHL[18]等发挥促癌基因的作用，通过作用于SMAD2[19]等则起到抑癌基因的影响。这些研究表明，miR-155作为治疗癌症的新思路具有很大潜力。

2 miR-155在结直肠癌中的研究进展

结直肠癌的发生不是单一原因造成的。多项研究表明miRNA通过其对肿瘤细胞的调节作用进而影响结直肠癌的进展。在miRNA中，对miR-155的研究越来越多，Yu hua等人探讨miR-155对结肠癌细胞的影响，通过上调miR-155发现肿瘤细胞的增殖、迁移和细胞周期都得到不同程度的促进，凋亡则受到抑制，而下调则作用相反。也通过进一步研究表明，CBL（Casitas B-lineage lymphoma）是miR-155的直接靶点之一，miR-155可能通过CBL影响细胞的增殖、迁移、周期和凋亡[20]。另有研究表明miR-155也控制着多个靶点和通路，并且通过这些靶点和通路影响着肿瘤细胞的生物学行为。Liu N等人证实了在sw480细胞系中，miR-155通过Wnt /β-catenin信号通路影响CRC细胞的迁移和侵袭，通过转染155模拟物构建过表达细胞株，发现过表达的155激活了Wnt /β-catenin信号通路，进而提高了肿瘤细胞的侵袭能力[21]。Xu, Yichun等人研究RA（Rosmarinic acid）能够通抑制Warburg效应进而有效抑制HCT8和116细胞株的增殖，敏感性随剂量增加。并且他们的数据表明RA能够通过调控155而影响IL-6/STAT3信号，进而影响肿瘤的增殖和生长[22]。Zhang, Xiao-Fei等人则分别从体内和体外证明了miR-155对结直肠癌的促癌作用。通过转染HCT116细胞株和小鼠成瘤试验，验证了 PTPRJ（protein tyrosine phosphatase receptor J）抑制可诱导CRC细胞迁移和侵袭（抑癌作用）。并且证明了miR-155直接与PTPRJ mRNA的3'UTR结合并抑制其表达。然后验证了PTPRJ的过表达能降低155对116细胞株的增殖作用，而PTPRJ抑制剂则能减弱155降低带来的增殖减慢作用。证明了PTPRJ为155新的靶点，为治疗带来新的方向[23]。

3 miR-155可能成为治疗结直肠癌的新靶点

放、化疗以及手术是目前针对结直肠癌主要的治疗手段，但因其诊断和肿瘤进展速度等问题，效果较差。microRNA在所有被提出的生物标志物中占据着重要位置，与DNA、RNA、蛋白等生物标志物一起在结直肠癌的诊断、治疗和预后中扮演着重要角色[24]。越来越多研究提示miR-155作为治疗CRC的新思路有很大潜力。Khoshinani等人通过构建耐辐射HCT116细胞株，pcr检测miR-155/FOXO3a的表达，耐辐射细胞系中155和FOXO3a明显上调。验证了FOXO3a为155的靶点之一，诱导CRC的放疗耐药，为CRC的放疗治疗提供了新的方向[25]。喜树碱已经在临床中被证明对胃癌、结肠癌等多种疾病有抗肿瘤作用。FL118是一种新型的喜树碱衍生物，Lin, Qian等人将116细胞经过FL118处理过后，肿瘤细胞中的miR-155表达量明显下调，细胞株增殖、迁移和周期明显受到了抑制，细胞36小时内的凋亡率明显增多。体内成瘤试验也表明了抑制肿瘤生长。为这种新型喜树碱类似物治疗结直肠癌提供了新的可能[26]。多年来肿瘤细胞耐药越来越严重。Liu yang等以SW480为研究对象，验证了mir - 155和NF-κB在结直肠癌细胞内为过表达，而二者之间也存在相互联系。将PDA（polymerized dopamine）和AS1411适配体修饰的载抗miR-155的MSNs（MSNs-anti-miR-155@PDA-Apt）转染细胞达成沉默该基因的目的，进而验证了在体内外抑制肿瘤生长的作用，并且通过抑制155的表达使结直肠癌细胞对5-FU重新敏感[27]。验证了MSNs这种纳米配方有可能成为治疗CRC的新型药物。另有Gao YW等人以HT29和SW620为对象，通过过表达miR-155，发现其通过作用于FOXO3阻断了顺铂诱导的caspace 3的促凋亡活性，增加了肿瘤细胞的耐药性。这也为逆转肿瘤细胞的耐药性提供了可能[28]。

4 小结

结直肠癌作为消化系统常见的恶性肿瘤之一，还在危害着人类健康，并且其诊断和治疗手段都还有待完善。越来越多的研究都表明了miRNA在结直肠癌的发生和进展过程中发挥着重要作用，LiuK等人通过总结近年来的相关论文，通过meta分析得出结论miR-155的表达量越高，相关癌症患者的存活率越低，其高表达与癌症患者的存活率有相关联系[29]。而新兴的研究也表明miR-155与CRC存在紧密联系，其表达量的改变对肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、凋亡和周期等方面都存在显著影响。其靶点基因也调节着结直肠癌细胞的生物学行为，有很大潜力成为治疗肿瘤的新型手段。但miRNA也存在个体差异、网状调节靶基因等问题，所以还需要深入研究才能使其成为新型的治疗靶点。