心房颤动冷冻消融对无症状脑栓塞发生的影响

尤华彦 王如兴

心房颤动(房颤)是最常见的快速性心律失常，也是老年患者脑卒中的主要原因，目前的流行病学调查显示房颤的患病率约为0.7%，且随着年龄的增长呈递升趋势，80～89岁人群的患病率达23.5%[1]。房颤如不治疗，并发脑卒中的年发病率可达4.5%，是正常人的5倍[2]，有很高的致残率和致死率。随着世界人口老龄化的快速进展，房颤已成为严重威胁人类健康和生活质量的社会问题。

针对房颤的治疗技术也是日新月异，导管消融已成为公认的有效治疗方法之一，肺静脉前庭电隔离(pulmonary vein isolation，PVI)是该技术的核心[3]。近年来，多个研究发现房颤消融术后无症状脑栓塞(silent cerebral embolism，SCE)发生率较高[4]。SCE这个概念于2003年由Omran等[5]首次提出，即头颅影像学检查能发现脑缺血依据，但无任何神经系统病变的临床症状及定位体征。Lickfett等[6]于2006年首次报道了房颤导管消融术后患者行脑磁共振成像(MRI)发现新发的SCE。采用不同的消融技术，术后SCE的发生率差异较大，约4%～38%[7-8]。近年来，经冷冻球囊导管消融(cryoballoon ablation，CBA)隔离肺静脉已成为研究热点， FIRE AND ICE[9]和STOP AF[10]等多个大型临床研究均已证实其有效性及安全性不劣于传统的射频消融。我国自2013年开展首例CBA至今已累计完成超20 000例。现国内广泛应用的是美国美敦力公司生产的第2代球囊型冷冻消融导管，其具有更高的PVI效率及成功率，并且具有学习曲线短、严重并发症少及再住院率低等优势[11]。虽然第2代冷冻球囊导管消融在减少并发症方面更具优势，但现有研究报道均提示SCE的发生率仍较高[12]。SCE的发病机制、危险因素、病灶分布特点、对神经系统的影响及处理策略目前尚未完全清楚。尽管术后SCE无症状，但von Bary等[13]研究发现房颤导管消融术后的SCE会对言语记忆功能产生不良影响，因此，采取适当的处理策略，减少术后SCE具有积极意义。本文旨在综述冷冻球囊导管消融对无症状脑栓塞发生的影响。

1 无症状脑栓塞的发病机制及危险因素

目前认为房颤导管消融术后SCE多发生在术后48 h内[14]，发病机制尚未完全明确。多数研究认为SCE的发生与以下几个因素密切相关。

1.1 气栓

Shinsuke等[15]研究发现空气栓塞是冷冻球囊导管消融术后SCE的主要机制，注入的空气量可能决定病变类型。消融工具本身在消融过程中会产生微气泡，尤其热消融(比如射频消融)的高温可使组织炭化及体液气化，从而产生微气泡和细微颗粒栓子。冷冻球囊消融则是应用液化冷冻剂(N2O)产生的超低温(N2O沸点为-88.48 ℃)引起靶点心肌细胞坏死[16]，在消融过程中冷冻球囊本身不会产生微气泡，但由于Flexcath Advance可调控导管鞘较为粗大(内径达12F)，导管冲洗排气不充分或冷冻球囊送入过快使鞘内产生负压引入气体，如果术前禁食时间过长导致容量不足，术中左房压过低则进一步增加了气体进入体循环的风险。球囊充气时破裂可使气体进入体循环，但由于N2O进入血液后可迅速与红细胞结合[16]，因此，球囊破裂不易产生空气栓塞。

1.2 消融损伤

热消融产生高温导致的内皮及深部组织的损伤通常较严重，甚至发生炭化，创面较大，多呈锯齿状，愈合缓慢，内皮的不完整性使内皮下组织长时间暴露，局部处于高凝状态，这也是SCE发生的重要机制。第2代冷冻球囊前半球与组织贴靠产生的冷冻损伤较为均匀，边界清晰，保持了细胞外基质和内皮的完整性[17]，激活局部凝血导致血栓形成的风险较低。但不规范的操作，比如球囊撤回至Flexcath Advance可调控导管鞘内时间过长，球囊导管停留在鞘内的时间超过活化凝血酶时间(ACT)可致导管内血栓形成。另外，复温未完成就开始操作球囊可导致内皮损伤甚至撕脱，内皮下组织暴露激活局部凝血从而增加血栓风险。Nakamura等[18]的一项前瞻性研究观察第2代冷冻球囊导管消融心房颤动后无症状性脑栓塞的发生率，研究共纳入160名房颤患者，接受第2代冷冻球囊导管消融术，部分患者加用射频线性消融，术后第2天进行头颅MRI和神经系统检查，MRI显示43例(26.9%)发生了SCE，行线性消融59例(36.9%)，但只接受冷冻球囊导管消融的66例患者中只有12例(18.2%)发现SCE，单因素和多因素分析提示左房内额外射频消融是SCE的独立危险因素。

1.3 抗凝不足

Di Biase等[19]的前瞻性研究将接受房颤消融术的患者分为术前未停用华法林且INR稳定组、未停用华法林且INR不稳定组和华法林停用组，比较3组患者术后SCE的发生率，结果48 h内3组患者的SCE发生率分别为2%、7%和14%，证实术前抗凝不充分可明显增加患者SCE的风险。术中ACT水平过低会增加接触性血栓的风险。Gaita等[20]发现，当ACT<250 s时，SCE的发生率为17%；ACT在250～400 s 时，SCE的发生率仅为9%。

1.4 患者自身高凝状态

Wissner等[7]采用多元回归分析方法发现，CHA2DS2-VASc评分≥3分是术后SCE相关的唯一因素，与消融的技术无关。Ichiki等[21]研究发现，除了CHA2DS2-VASc高评分与SCE有较高相关性之外，左心室容积及射血分数也可影响SCE的发生。左心房自发显影，是指在经食管超声检查时左心房出现云雾状回声，反映左房血流淤滞，认为是高凝状态和红细胞聚集的表现[22]，有学者认为左房自发显影就是血栓形成前状态[23]。陈莎莎等[24]通过多元回归模型分析，发现左房自发显影是器械相关血栓的独立预测因子。Keita等[25]的一项多中心研究纳入了2014年1月至2017年7月连续接受房颤消融治疗的286例无神经系统症状的患者[年龄(61.7±10.2)岁；男208例，女78例]，所有患者在消融前均接受了头颅MRI检查，并将SCE分为：心源性SCE 19例(10.6%)、腔隙性SCE 13例(8.9%)、不明原因SCE 6例(1.6%)、无SCE 248例(对照组78.7%)，其中CHA2DS2-VASc评分为0的患者MRI未显示有脑损伤，这是该研究最重要的发现。在单变量分析中，脑损伤的显著危险因素包括年龄(P=0.007)、高血压(P=0.037)、充血性心力衰竭(P=0.040)、左心房直径(P=0.013)和心-踝血管指数(P=0.004)。在多变量分析中，心源性SCE的显著危险因素是房颤持续时间(OR=1.01，95%CI为1.00～1.02，P=0.038)、踝臂压力指数(OR=0.002，95%CI为0～0.68，P=0.030)和左房自发显影和/或左心耳附件排空速度降低(OR=8.99，95%CI为2.78～31.00，P<0.01)。

2 无症状脑栓塞的发病特点及对神经系统的影响

导管消融术后SCE多数发生于术后48 h内，病灶数量多在1～3个，大小一般不超过3 mm，仅有不到6%的病灶>10 mm，发生部位具有不确定性，但多数局限于大脑皮层和小脑[26]。Nakamura等[18]的一项前瞻性观察研究共纳入了160例房颤患者，接受第2代冷冻球囊导管消融术，术后第2天进行头颅MRI和神经系统检查，显示43例(26.9%)发生了SCE，所有患者均无症状性局灶性神经功能缺损。von Bary等[13]的一项多中心前瞻性研究纳入了52例房颤患者，随机接受不同的消融技术(24例射频消融，28例冷冻球囊消融)，术前1 d、术后1 d和1个月行头颅MRI检查，同时行神经心理测试，评估患者神经心理能力的变化，并比较了SCE患者与非SCE患者的变化，MRI显示42例(81%)存在脑损伤，25例(48%)有新的SCE，射频消融17例(71%)，冷冻消融8例(26%)；神经心理学测试结果显示，消融术后1 d和1个月没有明显损害，SCE患者与非SCE患者的神经心理能力差异无统计学意义，但术前存在脑损伤的患者在消融后出现部分言语记忆障碍的发生率较高。

3 无症状脑栓塞的预防及处理策略

尽管多项研究结果均提示SCE对神经系统的影响较轻微，但也有部分研究发现SCE可影响言语记忆功能，甚至有学者认为SCE可对神经系统产生长期的不良影响[27]。目前尚无针对SCE的标准治疗策略，因此，采取适当的措施以降低冷冻球囊导管消融术后SCE的风险显得尤为重要。

3.1 术前规范抗凝

房颤持续时间不详或≥48 h的患者，需口服华法林抗凝达标(INR维持于2.0～3.0)或非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOACs)至少3周；无论是华法林还是新型口服抗凝药物，术前均不停用，手术当日早上停用1次(术后4～6 h开始使用)。Kaoru等[28]将接受冷冻球囊导管消融的257例患者[平均年龄(65.8±11.9)岁，男69%]根据抗凝类型分为5个亚组(华法林19例，阿哌沙班30例，达比加群66例，利伐沙班81例，艾多沙班61例)；SCE发生情况为华法林组1例(11.1%)，阿哌沙班组5例(33.3%)，达比加群组8例(27.6%)，利伐沙班组10例(21.3%)，艾多沙班组10例(29.4%)(P=0.17)，不同种类的口服抗凝药预防SCE效果间的差异无统计学意义。术前所有患者完善经食管心脏超声排除左心房及心耳血栓。

3.2 术中预防栓塞发生的措施

成功穿刺房间隔后即刻予以负荷量普通肝素(100 U/kg)，术前INR水平较高的可根据活化凝血酶时间ACT适当调整肝素用量，出血高风险的患者可使用比伐卢定抗凝；使用抗凝药物后15 min检测ACT，之后每隔30 min复测ACT，手术过程中保持ACT于250～350 s。但国外研究发现，即便穿刺成功即刻给予负荷量肝素，穿刺鞘管内仍可有血栓形成[29]，因此，有部分术者在穿刺房间隔之前就给予负荷量肝素。

第2代冷冻球囊导管组件包括Flexcath Advance可调弯导管鞘、冷冻球囊导管和Achieve环形标测电极3个部分。先将冷冻球囊导管与三联三通连接牢靠并确保密封；再将Achieve环形标测电极通过Y阀插入球囊导管中，用肝素盐水冲洗球囊导管腔充分排气。在插入Flexcath Advance可调弯导管鞘之前，需要对整个系统的导管腔和球囊导管头端球囊折叠处使用肝素盐水严格冲洗排气。由于左房压力相对较低，Flexcath Advance可调弯导管鞘内径较大，球囊导管推送过快产生的负压会使空气进入鞘管内增加气栓的风险，因此，术前禁食时间过长的患者可适当给予静脉补液扩充容量以提高左房压力，球囊导管在鞘管内应缓慢推送，在体内操作过程中，任何时候都不可负压回抽冷冻球囊导管。

Shinsuke等[15]的一项研究共纳入了256例房颤患者，使用第2代冷冻球囊进行消融，术后1 d接受脑部MRI检查，冷冻球囊取出后再次植入应用显著提高了SCE的发生率(OR= 2.057，95%CI为1.051～4.028，P=0.035)，并且使用多电极导管进行额外的左心房定位显著提高了SCE的发生率(OR=3.317，95%CI为1.365～8.056，P=0.008)。Miyazaki等[30]的另一项研究中，40例阵发性心房颤动患者使用第2代冷冻球囊(单个28 mm球囊3 min冷冻技术)进行肺静脉隔离，所有手术均采用经颅多普勒监测微栓子信号，发现冷冻球囊的取出及再植入和随后的应用产生了大量的气态微栓信号，补充线性消融也增加了气态微信号的产生。因此，术中应尽量避免冷冻球囊的取出，最好使用一个球囊完成所有肺静脉隔离。如果球囊更换不可避免，则应将所有组件按起始步骤重新用肝素盐水冲洗排气以确保导管系统内不存在空气。

球囊真空后回撤进入Flexcath Advance可调弯导管鞘内停留的时间不宜过长(不得超过ACT)，鞘管上的输液管与加压肝素生理盐水连接并保持持续冲洗，避免鞘管内血栓形成。 冷冻球囊导管充气应在左房内完成，复温完成后才能操作鞘管及球囊，避免对肺静脉及左房的损伤,以确保内皮的完整性，减少局部血栓形成的风险。

Pianelli等[31]的研究显示，心房颤动导管消融术后即刻电复律可提高SCE的发生率，发生机制尚不明确，考虑与电复律转为窦性心律后左房恢复规律而有力的收缩，使左房微血栓脱落的风险增加有关。夏云兵等[32]的研究也发现，对持续性房颤行导管消融术后仍为房颤的患者规范抗凝4周后再行电复律可显著减少SCE的发生。

4 结语

尽管冷冻球囊导管消融术后的SCE对神经系统的损伤并不造成明显的功能障碍，但部分研究已证实SCE可影响部分言语记忆功能，其远期影响尚不可知。目前尚无针对SCE的标准治疗策略，因此，采取适当的预防措施显得尤为重要。在SCE的众多危险因素中，患者的CHA2DS2-VASc评分、左房及左室大小、左室射血分数及合并冠心病等均为不可控危险因素，但术前的充分抗凝及术中每一步操作精细规范均可显著降低SCE的发生率。