老年自身免疫性溶血性贫血伴网织红细胞减少1例

薛晨 杨建征 吕丽丽 曲荣锋 唐艳

自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是因免疫调节发生异常，产生抗自身RBC抗体或补体吸附于RBC表面，使RBC破坏的获得性异质性自身免疫性疾病[1]。根据致病抗体最佳活性温度分为温抗体型(约75.6%)、冷抗体型(约20.7%)和混合型(约3.7%)。大多数AIHA病人网织红细胞水平会显著升高，而本病例的特殊性在于AIHA伴网织红细胞水平降低，但骨髓红细胞系增生活跃，目前国内尚未见报道。现对此例温抗体型AIHA伴发网织红细胞水平降低病人的临床资料进行回顾性分析, 并结合相关文献进行复习, 以提高对本病这种少见情况的认识。

1 病例资料

病人，男，67岁，因阵发性心悸1周于2019年7月23日首次入诊我院心血管内科。该病人1周前无明显诱因出现心悸，未诊治，门诊以“心律失常”收入。既往有高血压病史6 年，现血压控制良好，否认其他特殊病史，自述青霉素、头孢类药物过敏。查体：神清，全身皮肤轻度黄染，无皮疹及出血点，巩膜无黄染，结膜无苍白，浅表淋巴结未及肿大，第一心音强弱不等，心律不齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音，余脏器无明显异常，肝脾肋下未触及。入院血常规等正常，行相关检查后，诊断为阵发性房颤，给予抗凝、营养心肌等对症支持治疗。于入院第3天出现发热、寒战，体温最高达39.3 ℃，青霉素、头孢试敏阳性，遂给予莫西沙星注射剂0.4 g/d，病人在使用莫西沙星第3天时出现四肢及背部红疹，故停药，改为阿奇霉素注射剂0.5 g/d，在使用抗生素期间仍间断出现发热并伴腹痛，请消化科会诊行相关检查无明显异常。入院后发现Hb、PLT、WBC水平逐渐下降，房颤控制好转后，因全血细胞减少于2019年7月30日转入我科。转科前辅助检查：WBC 3.9 ×109/L，Hb 95 g/L，PLT 80×109/L，网织红细胞占比0.47%，总胆红素(TBIL)19.58μmol/L，直接胆红素(DBIL)7.32μmol/L，间接胆红素(IBIL)12.26μmol/L，乳酸脱氢酶(LDH)812 U/L；铁蛋白>1500 ng/mL；酸化溶血(Ham)试验阴性，直接抗人球蛋白试验(DAT)IgG弱阳性，间接抗人球蛋白试验(IAT)IgG阳性，DAT和IAT IgG+C3d均阳性，游离Hb 58 mg/L；补体C3 42 mg/dL，补体C4 9.17 mg/dL；叶酸13.30 ng/mL，维生素B12260.0 pg/mL；尿胆原、尿胆红素、尿潜血均阴性；血培养、便常规、甲状腺功能、肾功能、血管炎、抗核抗体谱等检验均无明显异常。病毒抗体：副流感病毒阳性，呼吸道合胞病毒弱阳性。脾脏：厚3.8 cm，大小超过5个肋单元。

转入我科后，行骨髓穿刺。2019-07-31：粒细胞系占45%，红细胞系占39%，粒红比为1.22∶1，粒细胞系增生活跃，核左移，以中幼以下阶段为主，红细胞系增生活跃，以中晚红细胞为主，可见三核、巨幼样改变，全片共见巨核细胞141个，PLT散在成堆。2019-08-05：粒细胞系占13%，红细胞系占77%，粒红比为0.17∶1，粒细胞系增生减低，核左移，红细胞系增生活跃，以中晚红细胞为主，易见巨幼样改变，全片共见巨核细胞113个，PLT散在成堆；骨髓活检病理报告：骨髓增生不均匀，部分区域增生低下，脂肪组织增多，部分区域增生活跃，粒红比值减低，粒细胞系增生低下，红细胞系增生明显，以中晚幼红细胞增生为主，巨核细胞增多，分叶核为主，部分体积大，可见簇状分布。将2019-08-05骨髓液送流式细胞检测及培养、免疫分型：未见明显异常免疫表型的细胞；染色体核型分析：正常核型。临床诊断：AIHA。治疗过程：给予喜炎平、热毒宁、奥司他韦、阿奇霉素等抗病毒抗感染等治疗，病人发热逐渐消退，但Hb、PLT进一步降低；于8月5日开始给予甲泼尼龙60 mg/d，8月9日病人WBC 6.1×109/L、Hb 95 g/L、PLT 243×109/L，均明显升高，于8月14日行溶血筛查：DAT和IAT IgG、IgG+C3d均阴性，激素治疗有效;8月16日甲泼尼龙减量为40 mg/d至出院，嘱其口服泼尼松片40 mg/d巩固治疗1周后, 再将泼尼松片缓慢规律的减量。

2 讨论

该病人为老年男性，因房颤入院，病程中出现发热、贫血，胆红素、LDH升高，补体下降，脾大，DAT和IAT均呈阳性，近期无输血史及特殊药物服用史，符合温抗体型AIHA诊断。

从病因学上分析，大约50%的温抗体型AIHA有明确病因[2]，常见的继发性病因有：(1)感染，特别是病毒感染；(2)自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮等；(3)恶性疾病，如淋巴瘤、实体瘤等；(4)药物，如青霉素、头孢菌素等[3]。本病例发现有副流感病毒和呼吸道合胞病毒的感染，考虑为病毒感染所致的继发性AIHA，因此积极抗病毒治疗是十分重要的。病毒感染导致AIHA的机制主要分两步[4]：一是刺激RBC自身抗体的产生；二是增强自身抗体的致病性。这两步机制相互独立，只有当他们按顺序发生，才会致病。

该病人为温抗体型AIHA伴发网织红细胞水平降低，需区分及考虑以下疾病：(1)纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)：其特点是贫血显著，WBC和PLT正常，网织红细胞水平减低，骨髓中红细胞系极度减少，而粒细胞系和巨核细胞系增生正常。本病例为外周血三系血细胞降低，且骨髓红细胞系增生活跃，故不符。(2)骨髓增生异常综合征(MDS)：MDS是一个除外性诊断，应长期动态观察。本病例虽有外周血三系血细胞降低，但行激素治疗后，病人临床症状及各项检验指标明显好转，且骨髓免疫分型提示粒细胞系未见异常分化、染色体核型分析未见明显异常，DAT和IAT均呈阳性，暂除外此病。(3)巨幼红细胞性贫血：其特点是血象呈大细胞性贫血，骨髓增生活跃，各细胞系均可出现巨幼样变，红细胞系增生活跃，胞浆较胞核成熟，即“幼核老浆”。严重时可出现全血细胞减少，粒细胞系核右移。本病红细胞系和巨核细胞系骨髓改变符合上述，但粒细胞系为“核左移”不符合。(4)急性造血停滞(再生障碍危象)：再生障碍危象发病机制为红细胞再生的暂时性衰竭，网织红细胞明显减少甚至缺如，临床上常有先驱症状，以感染为诱因出现发热、寒战和恶心呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，贫血迅速发生或突然加重，也有WBC和(或)PLT减少，血清胆红素不增高。再生障碍危象的骨髓有两种表现：①较常见的是骨髓红细胞系增生受抑制，有核红细胞减少或消失，骨髓中非造血细胞相对性增多，且均为成熟细胞；②网织红细胞水平很低，但骨髓红细胞系增生活跃，红细胞系停滞于幼稚细胞阶段，此表现较少见。本病例的骨髓象表现为粒细胞系占13%，红细胞系占77%，粒红比为0.17∶1，红细胞系增生活跃，以中晚红为主，综上所述，该病人符合再生障碍危象的临床表现及第二种骨髓象的特点，故考虑并发再生障碍危象可能性大。据报道只有约20%的AIHA病例与网织红细胞减少和骨髓红细胞系增生有关[5]。

在治疗上，首先应控制原发病，即积极抗病毒治疗。其次，糖皮质激素为温抗体型AIHA的主要治疗药物，其主要机制是：(1)作用于淋巴细胞和浆细胞上，减少了抗体的产生；(2)减少巨噬细胞上的IgG及C3受体，或使受体与RBC的结合能力降低；(3)降低了抗体与RBC膜上抗原的亲合力。

综上所述，笔者认为病人网织红细胞减少为伴发再生障碍危象的可能性大。一般来说，温抗体型AIHA的病人贫血轻重不一，当发生再生障碍危象时，Hb常降至很低，而该病人Hb一直在70 g/L以上，溶血筛查DAT IgG弱阳性，且黄疸、贫血、血红蛋白尿等临床症状较轻，考虑可能是：(1)本病病程有自限性，贫血最低点可能没有监测到；(2)病毒感染很快得到控制；(3)及时加用了糖皮质激素。总之，当溶血性贫血的病人出现网织红细胞减少时，应考虑到本文分析的几种情况，积极给予临床干预。