老年衰弱的生物标记物研究进展

吴粉毅 李维辛 陈菲 刘婷 张蕊

衰弱是一种炎性过程，受遗传倾向的影响，并与肌少症、炎症、免疫衰老、代谢失调、激素缺乏等多种生理病理过程相关[1]。衰弱可导致老年人残疾、跌倒、住院率和死亡风险的增加[2-3]。目前我们对于衰弱的评估多采用Fried衰弱表型和衰弱指数(frailty index,FI)等量表进行评估,这些量表多以病人的临床表现及主观感受为主，客观性不足，且在临床的应用中费时费力。生物标记物是客观测量的，易于在临床实践中应用。因此，探索衰弱的生物标记物有助于临床更加准确、便捷地识别衰弱。

1 参与慢性炎症、免疫衰老过程的生物标记物与衰弱

研究发现，慢性炎症和免疫衰老均加速了衰弱的发展[3]。在已知的促炎标记物中,IL-1、IL-6、CRP、TNF可作为衰弱的标记物，但是CRP水平也会随着年龄、BMI、生活方式以及传染病和癌症而增加[4]。较高浓度的IL-6虽然可以独立预测衰弱，但对衰弱前期的预测还需进一步研究[5]。由此可见，既往传统的促炎标记物并不能很好地反映衰弱。

Valdiglesia等[6]研究了老年人群中的免疫学参数对衰弱的作用，发现新蝶呤、色氨酸、亚硝酸盐与衰弱有明显相关性，然而，只有亚硝酸盐在多元回归分析后证实了其预测因子的作用。Mohamad等[7]的研究发现,衰弱前期和衰弱的风险随着INF-γ或新蝶呤水平的增加而增加。可见亚硝酸盐、INF-γ可以预测衰弱，而新蝶呤在衰弱中的作用尚需进一步研究。

2 激素与衰弱

肌肉质量和功能的下降被认为是衰弱发展的核心，目前有很多研究认为对骨骼和肌肉系统有影响的激素可以作为衰弱的生物标记物。这些激素包括性激素和其他调节肌肉和骨骼系统的激素。

2.1 性激素 目前发现可能影响衰弱的性激素主要有游离睾酮(free testosterone,FT)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)、雌二醇。睾酮是主要的男性性激素，在血浆中以游离状态和结合状态两种形式存在，其中大多数与性激素结合球蛋白结合，仅有1%～3%呈游离状态，称为FT。DHEA是雄激素和雌激素的前体物质。DHEA能够调节骨代谢、影响衰弱病人的体力、改善认知功能，且DHEA水平降低与衰弱发生相关[8]。Hyde等[3]的研究发现，与FT相比，总睾酮(total testosterone,TT)与衰弱之间的关系较弱。一项来自八个欧洲中心的研究，在调整基线衰弱、年龄和吸烟后，随着TT、FT的升高，FI降低，在进一步调整BMI后，只有FT与FI变化相关[9]。总而言之，这些研究支持衰弱与FT之间的关系，而TT对衰弱的影响证据较少。针对老年男性的研究并未发现雌激素与衰弱之间存在相关性[10]，而Carcaillon等[11]认为内源性雌二醇的升高与绝经后女性的衰弱有关。因此需要进一步研究以增强这些发现的一致性和可重复性。

2.2 其他激素 维生素D、甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)与肌肉、骨骼系统密切相关，可能影响衰弱。低水平维生素D是衰弱的危险因素[12]。高PTH水平与跌倒风险的增加独立相关，并且增加衰弱的风险[13]，但其在衰弱发生中所发挥的作用仍需进一步研究。在握力减低和体能下降的人群中，IGF-1水平较低[14]，Doi等[15]的研究进一步发现,较低的血清IGF-1水平与衰弱相关。

3 参与物质代谢的因子与衰弱

衰弱与人体多个器官、系统的功能下降息息相关，代谢的中间产物、影响代谢的因子通过对多个器官和系统的调节，可能在衰弱过程中发挥作用。这些因子包括Hcy、HbA1c、甲状腺激素等。

3.1 Hcy Hcy是一种B族维生素代谢物。高Hcy血症可对骨骼肌功能产生影响[16]，并且能够影响骨代谢[17]，具体表现为提高骨转换，降低骨密度以及增加骨折风险[18]，因此认为Hcy与衰弱相关，但关于两者之间关系的具体研究目前仍比较缺乏。

3.2 HbA1c 越来越多的证据表明，T2DM与衰弱风险的增加相关[19]。有研究显示，在DM病人中，葡萄糖水平低于160 mg/dL (8.8 mmol/L)或高于180 mg/dL (10 mmol/L)均与衰弱风险增加有关[20]。高血糖会导致微血管并发症，进一步增加与衰弱相关的多个器官(如心、脑、肾等)的受损。在该机制中，葡萄糖介导的细胞氧化应激和慢性炎症可能参与了衰弱发展的过程[21]。高血糖还会导致骨骼肌线粒体功能障碍[22]，使肌肉力量下降，促进衰弱发展。HbA1c可有效地反映人体近8～12周内血糖的平均水平，且已有研究发现HbA1c与衰弱相关[23]。

3.3 甲状腺激素 甲状腺激素是新陈代谢的关键调节因子，有研究认为高水平游离甲状腺素(FT4)[24]、低水平游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)[25]以及FT3/FT4的比值降低[26]均可以预测老年病人的衰弱，而促甲状腺激素(TSH)与老年衰弱没有相关性[24]。

4 营养相关的生化指标与衰弱

已有许多研究表明营养与衰弱之间有相关性。反映营养状况的生化指标有血清转铁蛋白(TFN)、前白蛋白(PA)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、视黄醇结合蛋白(RBP)和Hb等。最近的一项横断面研究也证实了衰弱状态与TFN、PA、TP、ALB、RBP和Hb水平呈正相关[27]。

5 与血栓形成相关的物质与衰弱

过去的研究认为,静脉血栓形成与衰弱有相关性[28]，而D-二聚体、组织纤维溶酶原激活物(t-PA)、纤维蛋白原以及凝血因子Ⅷ[29]与静脉血栓形成相关。D-二聚体、t-PA以及凝血因子Ⅷ水平可随年龄增长而增加[30]。一项研究表明,较高的D-二聚体和t-PA水平会增加衰弱的风险，而凝血因子Ⅷ、纤维蛋白原与衰弱之间无相关性[31]。

6 评估肾功能的指标与衰弱

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种加速代谢衰老的状态，由晚期糖基化终产物、氧化应激、慢性炎症、胰岛素抵抗、血管钙化和骨质疏松的累积造成。患有CKD的个体经常出现与衰弱综合征一致的症状和体征。肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)可以反映肾功能情况。Dalrymple等[32]使用胱抑素C(cystatin C,Cys C)来估计GFR(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，发现较低水平eGFR与较高的衰弱事件风险之间独立相关。在评估肾功能的其他指标中，低尿肌酐排泄量[33]、较高水平的血清β2微球蛋白[34]和Cys C[35]与衰弱状态密切相关。

7 循环骨祖(circulating osteoprogenitor,COP)细胞与衰弱

衰弱是一种间充质疾病，主要影响间充质来源的组织(即肌肉、骨骼、软骨等)[36]。基于这个前提，Gunawardene等[37]提出将间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)作为衰弱的生物标记物进行研究。通过骨髓抽吸可获得MSCs，这是一项侵入性检查，可能会增加衰弱的发病风险，因此他们建议采用COP细胞作为骨髓内MSCs群体的替代标记。COP细胞能表达多种成骨细胞标记物并且能够在体内形成骨结节[38]。COP细胞存在于血液的外周血单核细胞部分中，约占该群体的0.42%,其正常参考范围为0.1%～3.8%，但是COP细胞的百分比明显随着年龄增长而降低。Gunawardene等[37]认为,低水平的COP细胞与衰弱之间存在密切关联。

8 核纤层蛋白A(Lamin A)与衰弱

Lamin A是MSCs分化和功能的基本调节因子，可能在衰弱的发病机制中起作用[39]。Al Saedi等[40]通过流式细胞术定量66例受试者的上皮细胞和COP细胞中的Lamin A表达，使用线性回归模型估计了口腔和COP细胞中的Lamin A表达与衰弱之间的关系，结果表明Lamin A在口腔细胞中的表达与衰弱无关，而COP细胞中的低Lamin A表达与衰弱相关。

9 其他

近年来对衰弱的研究开始聚焦于细胞水平，认为衰弱状态与细胞修复能力的缺陷和随后的DNA损伤积累有关[41]。目前已发现几种氧化应激(包括抗氧化系统的改变)的生物标记物、脂质过氧化和DNA氧化损伤水平的增加以及DNA甲基化和一些特定的遗传多态性与老年人的衰弱有关[42]。基因组不稳定性[43]、端粒长度[44]和外周血淋巴细胞中微核的频率[45]似乎与衰弱无关。

10 小结

随着我国老龄化的进展，老年人问题受到越来越多的关注。衰弱是老年人常见的综合征，他与炎症、免疫衰老、激素水平、代谢改变、营养不良、血栓形成等多种因素密切相关。目前多采用量表形式评估，操作不便。对老年衰弱相关的生物标记物的研究，可以帮助我们尽早识别衰弱，从而有针对性地进行早期干预，预防其进一步发展。