吡咯替尼联合化疗在曲妥珠单抗耐药乳腺癌肝转移患者中的疗效

周守兵 刘 宇 刘 虎 李文娟 金 伟 胡丹丹 潘跃银

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均位于女性癌症之首。在乳腺癌中，15%～20%的患者人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)为阳性[1]，Her-2阳性乳腺癌具有一些临床特点，例如恶性程度高，疾病进展快，治疗疗效差，易复发和远处转移(肝转移大约占30%)。曲妥珠单抗是最重要的抗Her-2单克隆抗体之一，是治疗Her-2阳性乳腺癌的基石[2]。然而，几乎所有靶向药物都会发生耐药，曲妥珠单抗也不例外。近年来，依据美国国家综合癌症网指南[3]，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和抗体偶联药物(ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)已经被分别应用于Her-2阳性转移性乳腺癌的一线和二线治疗，目前，在国内这两种靶向药物仍未上市。本研究分析12例曲妥珠单抗耐药后Her-2阳性乳腺癌肝转移患者的临床数据，旨在进一步考察不可逆的抗Her-2抑制剂吡咯替尼的临床疗效和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年4 月至2019 年3月期间中国科学技术大学附属第一医院西区收治12例曲妥珠单抗耐药乳腺癌肝转移患者临床资料，均为女性，年龄30～60岁，平均46.6岁。纳入标准：病理学确诊的浸润性导管癌；美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group, ECOG)评分[4]0～3分；荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测确诊为Her-2阳性；曲妥珠单抗治疗后疾病进展；年龄25～70岁；参照实体瘤疗效评价(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1的标准[5]，肝脏至少存在一个可测量病灶；分期参考国际抗癌联盟和美国癌症联合会建立的国际分期标准[6]。排除标准：既往存在第二原发恶性肿瘤；严重的心血管疾病；入组前半年内接受肝脏介入治疗。12例患者均经B超、CT、MRI或病理学联合确诊为肝转移；既往接受以紫杉烷类和蒽环类为基础的化学治疗；孕激素或/和雌激素受体阳性者，均接受了内分泌治疗；其中8例患者接受了乳腺癌区域淋巴结放射治疗；所有骨转移患者均接受了局部放射治疗。

1.2 治疗方法 吡咯替尼联合化学治疗。2例患者口服吡咯替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20180013，每片160 mg或80mg，400 mg/d)联合复方环磷酰胺片(天津金世制药有限公司，国药准字H12021006，每片50 mg，3.0 mg/kg，连续服用14 d，休息14 d，28 d 为1个周期)；8例患者口服吡咯替尼(400 mg/d)联合卡培他滨(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20133365，每片50 mg，每次1.5 g，2次/天，连续服用14 d，休息7 d，21 d为 1个周期)；1例患者口服吡咯替尼(400 mg/d)联合足叶乙甙胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H10940003，每片50 mg，0.1 g/d，连续服用5 d，21 d为1个周期)；1例患者口服吡咯替尼(400 mg/d)联合静脉滴注长春瑞滨(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字X19990278，每支10 mg，25 mg/m2，第1天和第8天使用，21 d为 1个周期)。腹泻治疗：口服盐酸洛哌丁胺(西安杨森制药有限公司，国药准字H10910085，每粒2 mg，首剂加倍，以后2 mg/2 h，24 h小于8粒)、蒙脱石散(博福-益普生制药有限公司，国药准字H20000690，每次3 g，首剂加倍，3次/天)或酪酸梭菌二联活菌(山东科兴生物制品有限公司，国药准字S20020014，每次0.5 g，2次/天)。

1.3 疗效判定标准 参照RECIST 1.1[7]中的相关要求进行评价。完全缓解(complete remission, CR)：目标病灶彻底消失；部分缓解(partial remission, PR)：目标病灶最大径总和缩小30%以上；稳定(stable disease，SD)：目标病灶，缩小未达PR，增加未达PD；进展(progressive disease，PD)：目标病灶，增大≥20%，或产生新病灶。

1.4 观察指标 检测并记录所有患者治疗期间谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)，总胆红素(total bilirubin，TBIL)，直接胆红素(direct bilirubin，DBIL)；CA153，CA125，血清铁蛋白(ferritin，FERR)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)。腹泻情况：依据腹泻分级[6]，1级指稀水样便<4次/天；2级指稀水样便4～6次/天；3级指稀水样便≥7次/天或需要静脉补液治疗；4级指存在血流动力学改变，需要监护治疗。记录所有患者腹泻发生情况。

2 结果

2.1 疗效分析 12 例患者随访4个周期，每周期21或28 d，生存11例(91.7%)，死亡1例(服用吡咯替尼后3天，化疗前死亡，死于肿瘤进展导致肝衰竭)。在随访过程中，11(91.7%)例患者均获PR。2例患者治疗过程中出现脑转移，姑息放疗后，1例患者经过吡咯替尼联合化疗治疗1个周期后头痛及呕吐症状消失，2个周期后疗效评价PR；另1例患者经过2个周期治疗后颅内病灶也获得PR。2例患者出现胸腰椎多发转移，经过吡咯替尼联合化疗2个周期后，骨痛症状消失。

2.2 观察指标变化 转氨酶变化：经过1个周期的吡咯替尼联合化疗后，8例患者ALT和AST均有不同程度的下降，3例患者ALT略有上升；经过2个周期治疗后，11例患者血清ALT和AST均较前降低；4个周期后，8例患者血液ALT和AST降至正常值范围，3例患者血液ALT和AST由治疗前的正常值上限5倍下降至1.5倍。胆红素变化：经过1个周期的吡咯替尼联合化疗后，6例患者血液中TBIL和DBIL有不同程度的下降，5例患者TBIL略有上升；2个周期后，11例患者TBIL和DBIL均较治疗前下降；4个周期后，7例患者TBIL降至正常值，4例患者DBIL较治疗前降低，稍高于正常值。肿瘤标志物变化：经过1个周期的吡咯替尼联合化疗后，7例患者血液中CA153和FERR有不同程度的下降，CEA和CA125正常，4例患者CA153和FERR略有上升；2个周期后，11例患者FERR均下降，但仍高于正常值，CA153、CEA和CA125正常；4个周期后，11例患者FERR均恢复至正常值。

2.3 不良反应 在第1个治疗周期中，所有患者均发生了腹泻。其中1级腹泻11例，2级腹泻1例。在第2个治疗周期中，仅6例患者发生了1级腹泻，其余患者未见腹泻。在第3和第4个治疗周期中，患者未再出现腹泻，具有较好的耐受性。

3 讨论

Her-2基因是位于17号染色体长臂上的原癌基因，Her-2过表达意味着癌细胞浸润性强，对化疗不敏感，同时也是患者预后危险因素之一[9]。曲妥珠单抗是首个用于Her-2阳性乳腺癌的靶向药物，显著提高了临床治疗疗效。但在临床实践中，即使患者早期接受了其抗Her-2靶向治疗，仍有部分患者出现复发转移，即意味着曲妥珠单抗耐药。因此，如何寻找一种针对曲妥珠单抗耐药后患者的有效治疗方案显得极其重要。

Her-2阳性乳腺癌伴肝转移的治疗主要包括全身治疗和局部治疗。根据本研究病例的治疗特点，所有患者都经历了蒽环类、抗微管类或铂类联合曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗，病情进展后接受吡咯替尼联合化疗的方案治疗。11例获得持续性缓解，临床获益率达91.7%(11/12)。ALT、AST、TBIL、DBIL和肿瘤标志物均出现不同程度下降，部分患者恢复至正常。11例患者均出现了1～2级腹泻，但未见2级以上的腹泻，安全性良好。吡咯替尼联合化疗(卡培他滨/环磷酰胺)方案可能是治疗Her-2阳性乳腺癌伴肝转移的一个有效的方案。

吡咯替尼是一种不可逆的针对Her-2阳性的晚期实体瘤的泛ErbB受体络氨酸激酶抑制剂，主要作用于Her-1、Her-2和Her-4 3个靶点[10-11]。吡咯替尼联合卡培他滨在2018年8月被批准用于蒽环类或紫衫类治疗失败的Her-2阳性的转移性乳腺癌患者[12]。在一项关于吡咯替尼单药治疗Her-2阳性转移性乳腺癌的I期临床研究中，吡咯替尼单药的有效率为50.0%，临床获益率为61.1%，亚组分析中，既往使用过曲妥珠单抗患者的客观缓解率(objective remission rate, ORR)为33.3%，未使用过曲妥珠单抗患者ORR为83.3%[6]。一项关于吡咯替尼二线抗Her-2治疗的多中心、随机对照II期临床研究[13]发现，吡咯替尼对拉帕替尼的ORR和PFS分别为78.5%比57.1%和18.1个月比7.0个月，吡咯替尼在ORR和PFS方面有显著优势。

综上所述，在Her-2阳性转移性乳腺癌患者中，肝脏是常见转移脏器之一，曲妥珠单抗靶向治疗耐药后，多数肝转移患者发生转氨酶、胆红素及肿瘤标志物水平升高，病情进展快、死亡率高、预后差。泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼联合化疗可能为这类患者提供一个可选择的治疗方案。由于本文样本量较少，随访时间较短，有关吡咯替尼联合化疗的远期疗效和安全性，还需大样本长时间的进一步探索。