沉默信息调节因子1在认知功能障碍中的研究进展

李贵美，徐平

认知功能是指大脑接收外界信息并经过加工处理转换为内在的心理活动，从而获取或应用知识的过程，包括记忆、思维、感觉、注意、理解判断等[1]。认知功能障碍是指记忆、思维、感觉、注意、理解判断等一项或多项受损。据统计，2015年全球患认知功能障碍的人数已超过4 680万，更不幸的是，发病率几乎每20 年翻一倍，预计2030 年和2050 年将分别达到74.7和131.5亿人[2]，已成为全世界关注的社会公共卫生问题。

Sirtuins 家族蛋白——沉默信息调节因子（silent information regulator 1，SIRT）是由7 个成员（SIRT1-7）组成的Ⅲ类组蛋白脱乙酰酶，SIRT1是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）的组蛋白去乙酰化酶，是第一个被发现的Sirtuin 家族成员，SIRT1 基因定位于人类染色体10q22.1，序列长度约为33 kb，由9个外显子和8 个内含子组成，它参与机体抗氧化应激、抗感染、抗凋亡等生理病理过程。近年来研究发现，SIRT1参与多种神经系统疾病，如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森病（Parkinson's disease，PD）等，并影响学习、记忆能力[3]。本文就SIRT1 与认知功能障碍的研究进展进行系统描述，为认知功能障碍的防治提供新思路。

1 SIRT1与衰老

衰老是一种多因素、多器官参与的综合现象，包括各种生理功能的逐渐丧失，对中枢神经系统而言，主要表现为：记忆丧失、认知功能障碍等。认知功能障碍是最具破坏性的并与年龄相关的疾病之一，然而，到目前为止，还没有有效的预防或治疗方案。神经系统是重要的机能调节系统，也是受衰老影响最大的系统之一。SIRT1被认为是一种与长寿相关的蛋白质，具有促进脑细胞生长、修复脑损伤、调控神经炎症和脑能量代谢等功能，能对抗神经退行性疾病和衰老等所致认知功能障碍，可作为一个新型的药物靶点来延长人类寿命[4]。研究发现，SIRT1过表达的转基因小鼠具有明显的延长寿命和延缓衰老作用，抑制SIRT1 的表达延长寿命和延缓衰老作用则消失[5]。在正常老化的大脑组织中，氧化应激、神经炎症很活跃，并逐渐造成认知功能衰退[6]。研究发现，SIRT1可以降低脑组织氧化应激水平及炎症程度，延缓认知衰退[7]。大部分学者认为，大脑是一种“类固醇”器官，它表达胆固醇转化为类固醇所需的分子和酶，如雌二醇、睾酮等，其中，神经类固醇17β-雌二醇通过抗氧化活性、清除自由基、提高细胞存活率调节认知、应激、抑郁、体温和性行为等神经生物学过程，并且雌二醇受体α和β具有抑制神经毒性的作用[8]。Mehtab 等[9]研究首次发现在D-半乳糖诱导的成年雄性小鼠神经炎症模型中，17β-雌二醇可抑制神经炎症反应，改善小鼠学习、记忆能力，17β-雌二醇不但激活雌二醇受体α、雌二醇受体β和SIRT1，并且具有对抗D-半乳糖诱导的神经毒性作用，从而发挥神经保护作用。在祖国传统医药中，紫草提取物乙酰紫草素可通过上调海马中的SIRT1表达，降低D-半乳糖相关的神经炎症反应，保护海马[10]。除此之外，SIRT1能够调节自噬信号通路，如尿蛋白A激活miR-34a介导的SIRT 1/mTOR 信号通路，在D-半乳糖所致的衰老中，尿蛋白A上调SIRT1信号通路和下调mTOR信号通路而激活自噬，延缓衰老所致认知功能障碍[11]。这些研究表明，SIRT1可能是衰老的关键调节因子，并且与衰老和神经退行性疾病的认知功能衰退密切相关，在认知功能障碍中发挥关键作用。

2 SIRT1与AD

AD 是最常见的神经退行性疾病，临床表现为人格改变、进行性记忆障碍、认知功能障碍等。据估计，我国2020 年60 岁以上老年人患病人数将达到1 450 万，并且呈上升趋势，如果没有有效预防措施，AD 患病人数在未来30 年将大幅增长[12]。早期发现或预防AD 不仅使受影响的个人及其家庭受益，甚至对整个社会也是如此。AD缺乏特异性治疗方法其根源上在于发病机制不明确，目前较公认的发病机制包括β 淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑块的细胞外沉积、可溶性Aβ的积累、磷酸化tau蛋白的细胞内形成、慢性神经炎症、线粒体功能障碍等，损害突触及神经元功能，最终导致AD 患者的神经变性、记忆力丧失和痴呆[13,14]。在大脑中，SIRT1 被证明是突触可塑性、认知功能和学习记忆功能的调节所必需[15]。最新研究发现，脑内SIRT1表达水平降低与Aβ生成和沉积升高有关。Koo等[16]表明 SIRT1 可能通 过 淀 粉 样 β 前体蛋白（amyloid-β precursor protein，APP）调节Aβ代谢，SIRT1 的表达降低能加剧Aβ的合成。Gary等[17]研究发现SIRT1能提高PGC-1α的活性，从而抑制Aβ的产生，改善线粒体功能障碍。SIRT1还能使大量其它底物去乙酰化，包括 p53、NF-κB 和 FOXO，并防止神经元凋亡[18]。Manuel 等[19]研究结果证明棕榈酸依赖的NAD+耗竭将导致SIRT1功能障碍和NF-κB活化，这可能直接刺激Aβ的产生。还有研究表明五味子酚可以通过激活SIRT1-PCG1α信号及抑制tau蛋白的磷酸化减轻东莨菪碱所致的学习障碍，提高AD小鼠认知功能[20]。研究发现，白藜芦醇具有抗氧化和抗炎双重作用，是最具治疗AD 可能性的潜在药物之一[21]，而值得一提的是，白藜芦醇在AD中的主要神经保护机制与SIRT1的激活密切相关[22]。目前研究认为，白藜芦醇调控SIRT1 表达发挥神经保护机制可能为：在激活小胶质细胞中的ROS、NF-κB信号通路的神经元保护作用中发挥重要作用，从而防止Aβ的毒性，促进学习记忆功能的改善；通过SIRT1 的过表达，有效抑制AD 中p53 和FOXO的凋亡活性，并赋予AD神经元保护作用；通过抑制神经炎症、促氧化作用、多途径抑制神经元的电活动作用于中枢神经系统[23]。因此，SIRT1的激活可能是未来预防或治疗AD的一个可行目标。

3 SIRT1与PD

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是继AD 之后最常见的神经退行性疾病，PD的特点是黑质多巴胺能神经元大量丢失而导致的震颤、运动障碍、肌张力增高等一系列运动症状及认知功能障碍、情绪障碍、睡眠障碍、嗅觉障碍、便秘、自主神经功能障碍等非运动症状[24]，其中认知功能障碍是PD最常见的非运动症状之一[25]，主要表现为记忆障碍、执行功能障碍、回忆功能障碍等。目前还没有有效的内科药物干预或外科手术治疗能从根本上治愈PD。研究发现SIRT1 可以减轻1-甲基-4-苯基吡啶离子诱导的SH-SY5Y 细胞的神经毒性，从而对PD 认知功能产生神经保护作用[26]。最新的研究证据表明自噬参与PD、AD 等神经退行性疾病，SIRT1 是一种有效的自噬降解调节剂，在PD 小鼠模型，给予SIRT1特异性激动剂白藜芦醇干预后，小鼠多巴胺能神经元损害减轻，酪氨酸羟化酶和多巴胺水平增高，同时，白藜芦醇使微管相关蛋白1轻链3去乙酰化，导致多巴胺能神经元内α-合成核苷（α-synuclein，α-syn）的自噬性降解，从而改善小鼠认知功能[27]。

4 SIRT1与抑郁症

抑郁症又称抑郁障碍，其主要症状是心理或情绪障碍，影响到全世界近3.5亿人[28]，其高自杀率是世界范围内致残的主要原因，认知功能障碍是抑郁症的核心症状之一[29]，主要表现在注意力不集中、记忆力减弱和执行功能的严重不足等，成为备受临床医师和科学研究者们关注的热门领域。在国内，SIRT1 被确认为汉族妇女抑郁症的相关基因[30]，抑郁动物模型的研究发现SIRT1失调可引起类似抑郁样行为[28]。白藜芦醇是一种多酚类化合物，激活SIRT1 是白藜芦醇对认知功能障碍提供神经保护最关键的一步，其亦是一种已知的抗抑郁药，能改善过度焦虑状态，减轻类似抑郁样行为[31]。据报道，慢性应激状态下齿状回区SIRT1 活性降低，药物或基因消融干预SIRT1 可导致抑郁样行为增加，用白藜芦醇激活SIRT1 时，慢性应激所致的抑郁行为将被阻断，此外，白藜芦醇还可减轻脂多糖引起的小鼠抑郁样行为[32]，达到防治抑郁小鼠认知功能障碍的作用[33]。这些研究提示SIRT1 的激活，可能是白藜芦醇发挥认知功能保护作用的共同靶点。

5 SIRT1与糖尿病认知障碍

糖和脂质代谢的慢性紊乱是糖尿病的主要病理生理特征，可引起全身多种组织器官结构和功能的改变，作为其最常见并发症之一的糖尿病脑病（diabetic encephalopathy，DE）的发病率亦出现逐年增加态势，DE是一种以认知功能障碍和神经系统结构改变为特征的糖尿病并发症，临床主要表现为判断能力、学习能力以及理解能力出现不同程度下降[34]。据报告，糖尿病大鼠脑细胞核中SIRT1 表达下降可加重大鼠认知功能障碍[35]，血糖浓度升高可下调SIRT1 和增加p53 乙酰化而诱导神经元凋亡，这可能是糖尿病认知功能障碍的发病机制之一[36]。Xu 等[37]发现SIRT1/Nrf2 信号通路通过调控miR-23b-3p 引起糖尿病大鼠认知功能障碍，并且白藜芦醇可通过SIRT1-p53 途径改善糖尿病认知功能障碍[38]。SIRT1能够保护胰岛β细胞，调节胰岛素释放，改善胰岛素抵抗，减轻神经炎症反应[39]，被认为是缓解糖尿病发生和糖尿病并发症的研究新方向[40]。

6 SIRT1与术后认知障碍

术后认知障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的特点是麻醉和手术后记忆、注意力、言语和抽象思维的严重认知缺陷。据报道，在非心脏手术患者中，POCD占有30%～40%，10%的患者在手术3 月后会出现认知功能障碍，有20%～50%的心脏手术患者在3月后患有POCD[41]。近年来，许多研究专注于心脏手术诱导的POCD 并探讨SIRT1 在POCD 中的作用，研究发现SIRT1 在POCD 组小鼠大脑中的表达水平降低，在应用白藜芦醇预处理后SIRT1 的表达增加，小鼠的认知功能改善[42,43]。最新研究发现，POCD 与饮食结构有关，如高脂饮食会加重POCD，其发病机制可能与高脂饮食抑制海马SIRT1/PGC-1α/FNDC 5/BDNF 通路的表达有关，激活SIRT1 可逆转记忆丧失，尤其是短期学习记忆障碍[44,45]。SIRT1调控POCD具有多途径、多种方式的特点，最近一项研究认为热量限制可通过抑制海马内SIRT1/HSF1/HSP70通路来减轻术后记忆障碍[46]，Wen等[47]认为AMPKα1 的过表达可通过AMPK-SIRT1 改善POCD。因此，SIRT1是防治POCD的一个有希望的治疗靶点。

7 SIRT1的其他作用

越来越多的证据表明，肥胖相关的认知障碍中SIRT1 能发挥抗氧化、抗炎双重功能，显著减轻高脂饮食所致的认知功能障碍[48]。血管性痴呆（vascular dementia，VD）中，中药雷公藤甲素能增强SIRT1 的表达，降低血清NSE 和S100B 水平，减轻脑组织损害，改善VD 所致学习记忆障碍[49]。在脓毒血症中，SIRT1抑制小胶质细胞活化和神经炎症反应，减轻脓毒症所致认知功能障碍[50,51]。此外，SIRT1 还与脑炎、脑损伤等所致认知障碍相关[52,53]。

8 总结

综上所述，认知功能障碍已成为现今脑学科研究的热点，SIRT1参与衰老、AD、PD、抑郁症、糖尿病等疾病所致认知功能障碍的生理病理过程，并对认知功能障碍产生有益影响，然而SIRT1发挥神经保护具体机制仍需进一步探索，或许未来SIRT1有望成为治疗各类疾病所致认知功能障碍的共同靶点，因此，SIRT1在认知功能障碍中发挥作用的具体机制有待于临床及科研工作者的进一步深入探究。