银屑病的共病：研究现状与前景

晋红中，吴 超

银屑病是一种慢性、复发性、炎症性疾病，不仅累及皮肤、黏膜、指甲、关节，还可伴有多种可累及多系统的共病。深入认识银屑病与其共病的关系有助于早期筛查、治疗并预防共病，积极治疗共病可能对改善银屑病的病情有所帮助。因此，本文将针对银屑病共病的研究现状及前景进行述评。

1 研究现状

1.1 流行病学研究进展

1.1.1 代谢性疾病 代谢性疾病是银屑病最常见的共病，包括肥胖、血脂异常、代谢综合征、糖尿病等，研究较多且结论较为一致，即银屑病患者发生代谢性疾病的风险升高[1,2]。与轻度银屑病相比，重度银屑病与代谢性疾病的关联性更强。Armstrong等[3]进行了一项系统综述和meta分析，共纳入16项观察性研究，包含201 831例银屑病患者，发现银屑病患者中肥胖的患病率升高[汇总优势比（odds ratio，OR）1.66；95%置信区间（confidence interval，CI）1.46～1.89]，且肥胖与银屑病的严重程度相关，重度银屑病患者（汇总OR2.23；95%CI1.63～3.05）的肥胖风险明显高于轻度患者（汇总OR，1.46；95%CI，1.17～1.82）。此外，肥胖也可能提高银屑 病 的 患 病 风 险[4]。Rodríguez-Zúñiga和García-Perdomo[5]进行了一项纳入14项观察性研究的meta分析，发现银屑病患者发生代谢综合征的风险升高（OR1.42；95%CI1.28～1.65）。儿童银屑病患者发生代谢综合征的风险亦升高[6]。笔者课题组进行了一项基于医院的病例对照研究，纳入859例成年银屑病患者及1 718例健康对照者，发现银屑病患者中代谢综合征的患病率较普通人群增高（14.3% vs10.0%）（OR1.51；95%CI1.18～1.94；P=0.001）[7]，这是目前国内开展的最大规模的银屑病并发代谢综合征的流行病学研究。Armstrong等[8]进行的一项系统综述和meta分析发现，银屑病患者中糖尿病患病率升高（OR1.59，95% CI 1.38～1.83）。英国的一项人群队列研究纳入了108 000例成人银屑病患者和431 000例非银屑病对照者，发现银屑病是2型糖尿病的独立危险因素[9]。

1.1.2 心血管疾病 银屑病患者发生高血压、心肌梗死、心律失常、动脉粥样硬化等心血管疾病的风险升高，且重度银屑病与心血管疾病的关联性更强[10]。Kim 等[11]进行了一项基于人群的前瞻性队列研究，纳入42 726例高血压患者及213 630例对照者，随访11年，发现高血压组发生银屑病的风险显著高于对照组（5% vs 3.3%）[风险比（hazard ratio，HR）1.54；95%CI1.47～1.61；P＜0.001]，调 整糖尿病、血脂异常、降压治疗、非甾体抗炎药应用、社会人口学因素之后，两组仍有显著性差异（HR1.18；95%CI1.08～1.28；P＜0.001）。英国的一项纳入130 000例成人银屑病患者和550 000例对照者的回顾性队列研究发现，银屑病是心肌梗死的独立危险因素[12]。Shiba 等[13]进行了一项基于医院的回顾性分析，发现寻常性银屑病患者心肌梗死的患病率是2.7%（32/1197），多因素分析显示，寻常型银屑病与心肌梗死具有显著相关性（调整OR1.87；95%CI1.26～2.68；P=0.0022）。Chiu 等[14]进行了一项基于台湾人群的队列研究，发现银屑病患者心律失常的发生率为15.41/1 000人年，较对照者显著升高（校正HR1.34；95%CI1.29～21.39），且关节病性银屑病患者发生心律失常的风险略高于寻常性银屑病患者（校正HR1.33；95%CI1.28～1.39）。

1.1.3 消化系统疾病 银屑病患者并发肝脏疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻等消化系统疾病的风险升高[15]。Ogdie等[16]进行了一项纳入197 000例银屑病患者、12 000例银屑病关节炎患者及匹配对照者的队列研究，发现这两种患者发生肝脏疾病的风险均升高，尤其是非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化和肝硬化。Maybury等[17]进行了一项单中心的前瞻性队列研究，共纳入400例银屑病患者，发现晚期肝纤维化在重度银屑病患者中较为常见。

1.1.4 泌尿系统疾病 Ungprasert和Raksasuk[18]进行了一项系统综述和meta分析，纳入4项回顾性队列研究，共包含199 808例银屑病患者，发现银屑病患者慢性肾脏病[相对危险度（relative risk，RR）1.34；95%CI1.14～1.57]和终末期肾脏病（RR1.29；95%CI1.05～1.60）的风险均显著升高。Jabbar-Lopez等[19]进行了一项基于人群的队列研究，纳入143883例成人银屑病患者，发现中度（OR1.36；95%CI1.06～1.74）及重度（OR1.58；95%CI1.07～2.34）银屑病患者中晚期（3～5期）慢性肾脏病的患病率升高。Wan 等[20]亦进行了一项基于人群的队列研究，对肾脏疾病相关的危险因素进行校正后发现，在重度银屑病患者中，银屑病是发生中晚期慢性肾脏病的独立危险因素（HR1.93；95%CI1.79～2.08）。

1.1.5 呼吸系统疾病 目前，针对银屑病并发呼吸系统疾病的研究相对较少，主要针对慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、哮喘及阻塞性睡眠呼吸暂停，且研究结果并不完全一致[21]。银屑病患者中COPD的发生率升高。Dreiher等[22]进行一项纳入12 500例银屑病患者和24 000例对照者的病例对照研究，发现银屑病患者COPD的发生率更高（OR1.27；95%CI1.13～1.42）。Chiang和Lin[23]进行的一项基于人群的研究也发现，银屑病患者发生COPD的风险升高。Fang 等[24]进行了一项纳入10 288例银屑病患者和41 152例对照者的队列研究，发现与对照组相比银屑病组并发哮喘的风险升高了1.38倍（95%CI1.23～1.54）。Lønnberg 等[25]进一步研究发现，银屑病患者发生哮喘的风险升高，且主要为非特应性哮喘及迟发性哮喘。阻塞性睡眠呼吸暂停是一种常见疾病，近年来数项研究发现其可能与银屑病有关[26,27]。未来，有待开展更多针对银屑病并发呼吸系统疾病的流行病学研究。

1.1.6 神经系统及心理疾病 越来越多的证据表明，银屑病患者可并发脑卒中、多发性硬化、癫痫、偏头痛、帕金森病、格林巴利综合征、肌无力等多种神经系统疾病[28,29]及抑郁、焦虑、双向情感障碍、精神异常、性功能障碍、认知障碍、睡眠障碍等多种心理疾病[30-34]。Cohen等[31]进行了一项基于人群的研究，纳入12 000例美国公民，发现银屑病与重度抑郁相关（OR2.09；95%CI1.41～3.11）。此外，银屑病患者的自杀风险亦升高[35]。

1.1.7 自身免疫性疾病 近年来文献报道的银屑病并发的自身免疫性疾病包括自身免疫性疱病、白癜风、斑秃、甲状腺炎、系统性硬化症等[36,37]。其中针对自身免疫性疱病的研究较多，且结果较为统一。Chen等[38]进行了一项基于中国台湾地区人口的研究，纳入3 485例大疱性类天疱疮及17 425例对照者，发现银屑病与大疱性类天疱疮具有显著相关性（OR2.02；95%CI1.54～2.66）。Kridin和Bergman[39]进行的一项纳入287例大疱性类天疱疮和1 373例对照者的病例对照研究发现，大疱性类天疱疮患者中银屑病的发生率较对照者显著升高（OR4.4；95%CI2.2～8.9）。

1.1.8 恶性肿瘤 银屑病患者并发恶性肿瘤的风险升高。Chiesa Fuxench等[40]进行了一项基于人群的队列研究，共纳入198 366例银屑病患者及937 716例非银屑病对照者，结果表明银屑病患者并发非黑素瘤性皮肤癌、淋巴瘤及肺癌的风险升高。Trafford等[41]进行了一项meta分析，纳入了共58项评估银屑病患者与对照者恶性肿瘤发病率或病死率的队列研究和病例对照研究，发现银屑病患者中恶性肿瘤的发病率（RR1.18；95%CI1.06～1.31）和病死率（RR1.22；95%CI1.08～1.38）均升高，恶性肿瘤的种类包括口腔癌、食管癌、喉癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、结直肠癌、淋巴瘤等，其中肝癌、食管癌、胰腺癌的病死率在重度银屑病患者中升高。

1.2 发病机制研究进展

共同的遗传背景、重叠的慢性炎症过程、异常的免疫调节机制可能是银屑病并发多种共病的基础。银屑病是一种由辅助性T细胞（helper T cell, Th）1介导的炎症性疾病，而慢性的Th1炎症在肥胖、代谢综合征、糖尿病、粥样硬化和心肌梗死等多种疾病中亦发挥重要作用[42]。白细胞介素（interleukin,IL）23/Th17轴在银屑病的发生发展中发挥至关重要的作用。近年发现，心血管及代谢性疾病的发生亦与IL-23/Th17轴有关。动脉粥样硬化斑块中IL-23及IL-23受体水平均升高，且与患者的病程及病死率相关[43]。在糖尿病患者中发现IL-23及IL-17水平的上调，且二者可发挥协同作用导致胰岛β细胞的损伤[43]。肥胖患者及非酒精性肝硬化患者中亦存在IL-23水平升高[43]。银屑病发生机制中的多种其他炎症递质，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α、血管内皮生长因子、IL-6等，可影响血管生成、血栓形成、胰岛素信号传递、脂肪代谢和表皮增生等过程，从而影响糖尿病、粥样硬化、肥胖等疾病的发生发展。相反，肥胖、糖尿病和粥样硬化等情况下产生的炎症递质也可能会影响银屑病的发生发展。脂肪因子是由脂肪组织产生的一种生物活性物质，可调节器官功能、机体代谢、免疫及炎症过程，是代谢性疾病与免疫性疾病并发的一个纽带。近年发现，瘦素、脂联素、抵抗素、内脂素多种脂肪因子可能参与银屑病的发生[4]。研究发现，脂联素可抑制角质形成细胞分泌TNF-α，也可抑制T淋巴细胞分泌TNF-α、IL-6、IL-17，IL-22和干扰素（interferon，IFN）-γ，从而负向调控银屑病的发生发展[44]。瘦素可促进角质形成细胞和淋巴细胞增生，并促进角质形成细胞分泌TNF-α和IL-6，促进T淋巴细胞分泌TNF-α、IL-6、IL-17，IL-22和IFN-γ，从而促进银屑病的发生[44]。此外，共有的遗传缺陷在银屑病与其共病的发生发展中也发挥了一定作用。

2 研究前景

2.1 临床研究前景展望

银屑病与其共病之间的相互作用关系是未来研究的方向，例如共病对银屑病疗效的影响，治疗共病是否有助于改善银屑病病情，银屑病是否会加重共病的病情。近年研究发现，并发心血管疾病可影响生物制剂对银屑病的疗效，但结果并非完全一致[45]，有待进一步研究。肥胖对生物制剂疗效的影响则是比较确定的，体重过大可导致生物制剂的疗效下降。Shan和Zhang[46]的研究发现，肥胖可导致接受TNF-α抑制剂治疗的银屑病患者的疗效减弱。Notario等[47]进行了一项纳入136例银屑病患者、长达52周的观察性研究，证明IL-17A抑制剂司库奇尤单抗在BMI≥30的患者中疗效下降。未来，尚需更多研究以明确银屑病共病对各种生物制剂或系统治疗方案疗效的影响，以及如何为并发不同共病的银屑病患者选择个体化的治疗方案。此外，Wu 等[48]研究发现，TNF-α抑制剂可能降低银屑病患者发生心血管事件的风险。近年发现，心梗及脑卒中患者存在IL-23及IL-17的上调，而IL-23抑制剂和IL-17抑制剂可一定程度缓解病情[43]。因此，针对可同时改善银屑病及其共病的治疗方案研究，具有较高的应用价值。

2.2 发病机制研究前景展望

虽然目前认为重叠的慢性炎症过程是银屑病并发代谢性疾病的主要机制，但其中具体的通路、涉及的炎症因子及相关调节机制尚不明确，部分炎症因子在银屑病并发代谢性疾病的发生过程中到底发挥怎样的作用尚不清楚。例如，黄醇结合蛋白4（retinol binding protein 4，RBP4）是银屑病发生过程中另一种可能起作用的脂肪因子，它可导致糖尿病的发生[49,50]，但目前RBP4在银屑病的发生中扮演何种角色，研究结果并不一致。Romani等[51]发现银屑病患者血清RBP4浓度较正常对照组显著升高，且RBP4水平与患者银屑病皮损面积及严重度指 数（psoriasis area and severity index, PASI）评 分具有相关性。相反，Gerdes等[52]证明银屑病患者血清RBP4水平较对照组显著降低。而Baran等[53]及Karadag等[54]的研究则发现银屑病患者血清RBP4浓度与正常对照组无显著性差异。笔者课题组检测了咪喹莫特诱发的银屑病小鼠体内的RBP4水平，发现小鼠血清中RBP4水平显著升高，血清及皮损中RBP4受体STRA6的水平均显著升高[55]。因此，RBP4在银屑病的发生中发挥何种作用，未来有待进一步研究。此外，既往针对银屑病共病的机制研究主要集中于代谢性疾病范畴，而针对银屑病并发非代谢性疾病（如肿瘤、肾脏疾病、自身免疫性疾病）的机制研究则较少，这是未来有待开拓的研究领域。针对银屑病及其共病的诊断标志物、治疗标志物、预后标志物的研究亦有待深入。

2.3 构建银屑病共病的评估与管理体系

为了早期筛查、治疗并预防共病，对于初诊的中重度银屑病患者，应详细询问其身高、体重、腰臀比、吸烟饮酒史、既往史、家族史等，记录于病历中，同时筛查其血压、血糖、血脂、肝肾功能等指标，评估患者并发共病的风险，并对其进行如何预防相关共病的宣教。若发现患者并发某种共病，应及时告知其去相应科室就诊。定期评估复诊患者并发共病的风险，并记录于病历中。此外，为了优化银屑病患者的评估和管理，综合性医院可尝试建立针对重症银屑病患者的多学科联合诊疗体系。以皮肤科为首诊和主导科室，根据患者的共病种类，将其转诊至免疫内科、心内科、内分泌科、心理医学科、营养科等相关科室。对于复杂危重的银屑病患者，可组织多个相关科室共同会诊，为患者制定综合管理方案。

虽然近年来银屑病与其共病的相关性被广泛研究，但目前尚缺乏银屑病患者发生共病的风险预测模型研究。共病的发生机制较为复杂，可能与患者的性别、年龄、体重、生活方式等多种因素相关，但患者的病程、银屑病严重程度、复发频率、家族史、治疗方案等因素是否影响其共病的发生尚缺乏充足的循证医学依据。未来，可通过大样本的队列研究，建立银屑病患者的临床资料数据库，再通过logistic回归分析或机器学习等算法，对临床资料数据库中的共病风险因素进行建模，尝试建立银屑病患者发生某种共病的风险预测模型，从而早期识别相关危险因素，为银屑病患者的临床决策及共病的预防提供参考依据。