JAK-STAT信号通路与NM23基因抑制肿瘤浸润转移相互关系的探讨

摘 要：JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激来发挥生物学效应的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡、免疫调节以及炎症反应等许多重要的生物学过程，NM23基因是人类较早发现的抑癌基因，本文主要对JAK-STAT信号通路在NM23基因抑制肿瘤浸润转移中的作用机制作一概述。

关键词：JAK-STAT;NM23;信号转导;肿瘤;浸润转移

Abstract：JAK-STAT signaling pathways were found in recent years which stimulatedby cytokines，Involved in cell proliferation，differentiation，apoptosis，immunity and inflammation，and a number of important biological processes.NM23 gene were earlier found human tumor suppressor genes.This article mainly discusses the mechanism of the JAK-STAT signaling pathway in NM23 gene the function of inhibiting tumor metastasis.

Key words：JAK-STAT;NM23;signal transduction;tumor;invasion and metastasis

惡性肿瘤是威胁人类生命健康的常见疾病之一，随着我国人们生活水平的不断提高和生活习惯的改变，恶性肿瘤的发病率和死亡率呈现逐年上升的趋势，并且很多恶性肿瘤不能早期发现，发现的时候很多已经进入了中晚期阶段，不仅提高了治疗的难度，同时也增加了患者的病死率。恶性肿瘤相对于良性肿瘤和正常组织细胞，最大的不同点在于恶性肿瘤细胞严重的去分化特性，使得恶性肿瘤细胞分化程度低，由成熟细胞转变成了相对幼稚的细胞，恶性肿瘤细胞的这种生物学上的改变使得其出现单克隆性增生，分裂增殖能力大大增强，更具有侵袭和转移的倾向，恶性肿瘤通过浸润周围组织并迁移到远处的器官组织，形成远处转移瘤。发生转移的恶性肿瘤不仅能够导致原发瘤组织出现坏死，破坏原发组织细胞，还会导致已发生转移的组织器官出现坏死出血，功能衰竭，严重威胁人类的生命与健康，同时，恶性肿瘤细胞的侵袭和远处组织器官的转移也是导致恶性肿瘤患者的病死率不断升高的主要原因。NM23基因是研究的比较广泛的抑癌基因之一，针对于NM23基因影响肿瘤细胞发生发展及浸润转移机制的研究，一直是肿瘤研究者不断研究的内容，深入研究肿瘤原癌基因在肿瘤发生发展及转移中的作用，许多类型的恶性肿瘤细胞的生长中都与促细胞生长、增殖相关的信号通路有着密切的关系，一般认为，促增殖信号通路的活化与癌基因的活化以及抑癌基因的失活有关，JAK-STAT信号通路是与细胞生长、增殖、分化关系十分密切的一条信号通路，JAK-STAT信号传导通路在人类多种类型的肿瘤中被激活，参与肿瘤的发生、发展[1]。JAK-STAT信号通路在多种类型的肿瘤中是处于活化状态的[2]。NM23基因是否参与对JAK-STAT信号传导通路的调控来抑制肿瘤的浸润转移，成为近年来肿瘤研究者研究的热点。

1 JAK-STAT信号通路

JAK-STAT信号通路是细胞内普遍存在的一条信号通路，可以将细胞外信号传递到细胞核，最终引发生物学效应，广泛参与到细胞的增殖、分化以及炎症、免疫反应等生物学过程。JAK-STAT信号通路对于维持正常细胞的生长和分化具有重要的作用，该信号通路的活化可以促进细胞增殖，在正常情况下，原癌基因和抑癌基因可以通过调节JAK-STAT信号通路的活性，来维持正常细胞的生长和增殖，原癌基因作为一个正向调节方式，而抑癌基因则是一种负向的调节方式，两者共同维持着细胞的正常增殖，当两种调节方式失衡后，则细胞的正常生长将受到影响，而原癌基因的激活和抑癌基因的失活被认为是恶性肿瘤发生发展的使动因素。作为促细胞增殖的信号通路，JAK-STAT信号通路在其中发挥着重要的作用。JAK是非受体型酪氨酸激酶，JAK有四个亚型，分子量在120-140 kDa之间[3]。STAT是一类转录因子，可与靶基因的启动子结合，促进靶基因的转录，STAT有7个亚型，一般具有750-850个氨基酸[4]。一般情况下，处于细胞质中的非活化的STAT和处于细胞核中的活化的STAT即P-STAT处于动态平衡中，一旦细胞受到细胞外相关信号分子的刺激，这种平衡就会被打破。受体JAK与相应配体结合后，可导致受体二聚化，从而激活与受体相结合的JAK激酶，活化的JAK酪氨酸激酶进一步磷酸化与其相结合的STAT转录因子，活化的STAT以二聚体的形式转入细胞核，与靶基因DNA调控区域结合，最终发挥信号传导作用[5]。研究发现，JAK-STAT信号通路的活化，对多种恶性肿瘤的发生、发展具有促进作用[6]。

2 JAK-STAT信号通路与NM23基因抑制肿瘤浸润转移的关系

近年来，针对NM23基因与JAK-STAT信号通路的研究成为国内外研究的热点，深入研究NM23基因与JAK-STAT信号通路的关系，将为肿瘤发生发展机制的研究提供理论基础，H.Miyazaki等人通过将NM23基因转染入人类高转移和侵袭性的肿瘤细胞中，实验结果发现肿瘤细胞的转移和侵袭特性则明显降低[7]。M.Boissan[8]等人通过建立敲除NM23基因小鼠的肝癌模型发现肝癌的转移能力明显增强，有学者研究[9，10]通过体外转染实验研究表明JAK-STAT信号通路的过度活化，对多种肿瘤的浸润和转移具有促进作用，通过体内外实验发现在前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤中转录因子STAT3是处于过度激活状态的，通过建立恶性黑色素瘤脑组织转移模型发现转移组织STAT3的表达量高于原发灶组织。那么在多种类型的肿瘤中处于激活状态的STAT3是否与肿瘤抑制基因NM23存在相关性，有研究者研究表明NM23基因可以负向调控JAK-STAT信号通路的活性，从而降低转录因子STAT3的表达，研究者通过体外实验发现STAT3的大量表达可以和NM23基因的启动子结合，进而增加NM23基因的表达，NM23基因表达量的上调又会下调JAK-STAT信号通路的活性，进而引起STAT3表达量的降低，关于NM23基因与JAK-STAT信号通路之间相关性，还需要进行大量的实验去研究，揭示两者之间的关系，将会更加深入的去认识抑癌基因NM23对肿瘤发生发展及浸润转移的相关机制。

3 总结

NM23基因作为常见的抑癌基因之一，JAK-STAT信号通路作为在多种类型恶性肿瘤发生发展及转移中扮演着重要作用的信号通路，NM23基因是否通过下调JAK-STAT信号通路的活性，从而发挥其抑制肿瘤浸润和转移的作用，还需要进一步的研究。针对JAK-STAT信号通路调控机制的研究，特别是NM23基因是否参与此信号通路的调控的研究，将为深入研究肿瘤的发生发展机制提供理论基础。

参考文献：

[1]Yu H，Pardoll D，Jove R.STATs in cancer inflammation and immunity：a leading role for STAT3[J].Nature reviews Cancer.2009;9（11）：798-809.

[2]S J Thomas，J A Snowden，M P Zeidler，and S J Danson.The role of JAK/STAT signalling in the pathogenesis，prognosis and treatment of solid tumours[J].Br J Cancer.2015 Jul 28;113（3）：365-371.

[3]Lorraine Springuel，Jean-Christophe Renauld，and Laurent Knoops，JAK kinase targeting in hematologic malignancies：a sinuous pathway from identification of genetic alterations towards clinical indications[J].2015;100（10）.

[4]Ward AC，Touw I，Yoshimura A.The Jak-Stat pathway in normal and perturbed hematopoiesis.Blood[J].2000;95（1）：19-29.

[5]Jaya Srivastava and John DiGiovanni.Non-Canonical Stat3 Signaling in Cancer[J].November 2015.10.1002.

[6]陈晓萍，徐飞.JAK-STAT 信号通路研究进展[J].2003，25（3）：149-152.

[7]M.Tkach，L.Coria，C.Rosemblit，M.A.Rivas，C.J.Proietti，M.C.Diaz Flaque，W.Beguelin，I.Frahm，E.H.Charreau，J.Cassataro，P.V.Elizalde，R.Schillaci，Targeting Stat3 induces senescence in tumor cells and elicits prophylactic and therapeutic immune responses against breast cancer growth mediated by NK cells and CD4+T cells，J.Immunol[J].189（2012）1162-1172.

[8]D.Ge，A.C.Gao，Q.Zhang，S.Liu，Y.Xue，Z.You，LNCaP prostate cancer cells with autocrine interleukin-6 expression are resistant to IL-6-induced neuroendocrine differentiation due to increased expression of suppressors of cytokine signaling，Prostate[J].72（2012）1306-1316.

[9]W.P.Su，Y.C.Lo，J.J.Yan，I.C.Liao，P.J.Tsai，H.C.Wang，H.H.Yeh，C.C.Lin，H.H.Chen，W.W.Lai，W.C.Su，Mitochondrial uncoupling protein 2 regulates the effects of paclitaxel on Stat3 activation and cellular survival in lung cancer cells[J] .Carcinogenesis 33，（2012）2065-2075.

[10]F.J.Huang，P.S.Steeg，J.E.Price，W.T.Chiu，P.C.Chou，K.Xie，R.Sawaya，S.Huang，Molecular basis for the critical role of suppressor of cytokine signaling-1 in melanoma brain metastasis[J].Cancer Res.68（2008）9634-9642.

作者簡介：曹强（1988—），男，医学硕士，助教，现为湘潭医卫职业技术学院教师，主要从事消化道肿瘤的相关研究。