颅内原发性恶性黑色素瘤的诊治进展

孙连杰 王琳洁 杨小朋

黑色素瘤为高度恶性肿瘤，起源于黑色素细胞，主要发生于皮肤、黏膜（消化道、呼吸道和泌尿生殖道等）、眼葡萄膜及软脑膜等组织[1]。颅内恶性黑色素瘤（malignant melanoma, MM）是中枢神经系统较罕见的一种肿瘤，预后差，可分为原发性和继发性。颅内原发性MM 占颅内原发肿瘤的0.18%～0.56%，颅内继发性MM 占颅内转移瘤的2%～7%[2]。颅内原发性MM 罕见，临床表现缺乏特异性，术前多误诊。本文就颅内原发性MM诊治进展进行综述。

1 临床特点

原发性颅内MM主要由起源于神经嵴的软脑膜黑色素细胞发展而来，可见于脑底部、脑室、视交叉、脑叶的沟裂、脑干网状结构、黑质、蓝斑和脉络膜等部位，特别是延髓的腹外侧最为多见[3]。原发性颅内MM 通常单发，生长缓慢，在任何年龄阶段均可发生，但绝大多数发生于成人，好发年龄段为45～50岁。MM 存在雌激素受体，与雌激素结合后能抑制肿瘤生长，因此，男性多见[4，5]。颅内MM不具有特殊性的临床表现，常见的临床表现[6，7]：当侵犯脑膜时，可表现为脑膜刺激征及癫痫发作；当侵犯脑实质时，因肿瘤生长部位不同而出现相应的头痛、偏瘫、失语、精神障碍等；当肿瘤生长在颅底时，可以表现为颅神经受损症状，包括视力、听力减退以及意识障碍、面部或肢体麻木等；如果肿瘤随脑脊液循环播散至蛛网膜下腔引起脑脊液循环障碍，则会出现脑积水。肿瘤亦可以由于出血而表现为蛛网膜下腔出血或脑内血肿[8]。颅内原发性MM最常误诊为脑膜瘤，其次为胶质瘤，也常被误诊为脑出血或血管畸形，其他误诊包括垂体腺瘤、神经鞘瘤、炎症，因此，颅内原发性MM 应主要与误诊率较高的脑膜瘤、胶质瘤及脑出血或血管畸形鉴别。既往研究报道，颅内原发性MM生存时间及预后均明显优于颅内继发性MM，前者生存期4 个月至13 年，后者中位生存时间2～8个月[7，9～11]。

2 病理特征及特征性标记物

根据病理类型，颅内原发性MM 可以分为脑膜浸润型及肿瘤型两大类。脑膜浸润型表现为肿瘤沿软脑膜蔓延，并向周围组织浸润生长，可侵犯硬脑膜及颅骨[12]，肉眼观察多呈褐色（黑褐色或灰褐色），甚至黑色，个别呈黄褐色，质地脆软，呈血凝块状或黑色污泥状。病理学检查是MM 诊断的金标准。S-100、HMB-45和波形蛋白（vimentin，Vim）是诊断MM较特异的指标[13]。 上 皮 膜 抗 原（epithelial membrane antigen，EMA）可用来与神经上皮肿瘤鉴别，如脑膜瘤和胶质瘤。当瘤组织内色素颗粒是黑色素瘤颗粒时，普鲁士蓝染色为阴性表达，经褪黑色素后免疫组化染色，瘤细胞S-100、HMB-45 和Vim阳性，但不表达EMA。几乎所有MM 均表达S-100，故敏感性较高，但起源于胚胎外胚层神经嵴的肿瘤也表达S-100，因而S-100 的特异性较差[7]。HMB-45 可与前黑素小体球蛋白结合，并可与MM 特异性抗原和不完全MM 细胞反应，与肿瘤的染色程度与分化程度相关，特异性较好。Vim 是间叶细胞肿瘤的一种标记物。Melan-A 亦称T 细胞1 识别的MM抗原，主要用于MM 和伴有黑色素细胞分化的肿瘤的诊断与鉴别。MM 不表达神经胶质纤维酸性蛋白、细胞角蛋白。

3 基因检测

在MM的发生、发展过程中，存在多种基因的改变。目前已明确与MM 密切相关的基因是BRAF 突变和C-KIT 突变[1]。基因检测不仅可帮助疑难病例的诊断和鉴别诊断，还可预测分子靶向治疗药物（如维莫非尼）的疗效，并指导临床治疗。RAF基因家族包含BRAF、ARAF 和CRAF，其中BRAF 是人类最重要的原癌基因之一，大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变，位于7 号染色体的长臂上，编码一个766 个氨基酸残基的蛋白质，是一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路中重要的转导因子[14]。该突变导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活，对肿瘤的生长和侵袭至关重要[15]。BRAF绝大部分突变形式为BRAF V600E 突变，主要发生于MM、结肠癌和甲状腺癌[16]。当BRAF发生V600E突变时，BRAF的第600个氨基酸残基由缬氨酸变成谷氨酸，BRAF蛋白一直都处于激活状态。目前，BRAF基因突变常用检测方法有以下几种：包括DNA水平的检测（Sanger 测序法、即时荧光定量PCR 法和二代测序）及蛋白水平的检测（免疫组织化学法）。C-KIT基因异常包括突变和扩增，二者可单独或同时存在，突变位点常分布于第9、11、13 和17 号外显子，以点突变为主，其中最多见的突变位点是位于第11和13号外显子的L576P和K642E，约占50%[17]。

4 影像学表现

颅内MM影像学表现并不具有特征性。CT平扫多表现为类圆形高密度或混杂密度，与脑出血、脑膜瘤等CT表现极为相似，因此，仅凭CT平扫易将颅内MM 误诊为脑出血或脑膜瘤，增强扫描可见较均匀强化[18]。MRI 表现与肿瘤组织内黑色素的含量以及瘤体内的出血量密切相关，瘤内黑色素含量与T1呈正相关，即瘤内黑色素含量越多，信号越高，但与T2的弛豫时间无明显相关性[19]。Isiklar等[20]根据MM内黑色素含量，将其分为4 型：典型黑色素型，MRI 表现为短T1高信号、短T2低信号；非黑色素型，表现为等长T1、等长T2信号；混合型，表现较为复杂，不具备前两种的典型特点；血肿型，可表现为任意出血期的信号，增强扫描可为环形强化。黑色素本身具有顺磁性，瘤内常有点片状出血，随着肿瘤内黑色素的含量以及出血量、血红蛋白的演变，T1WI 可表现为片状、环形高信号或者混杂信号，T2WI 可表现为混杂高低信号，T2低信号提示病灶内出血最终演变为含铁血黄素。

5 诊断及鉴别诊断

经全身肢端、皮肤、眼科查体及腹部影像学检查，均未发现颅外MM表现，便可诊断为颅内原发性MM。Willis提出诊断颅内原发性MM必须具有以下三点：①皮肤及眼球未发现MM；②既往未作过MM切除术；③内脏无MM 转移[21]。颅内MM 术前多误诊，出现误诊率较高的三种颅内疾病是脑膜瘤、胶质瘤及脑出血或血管畸形，其他误诊还包括垂体腺瘤、神经鞘瘤、炎症等。①与脑膜瘤的鉴别，多数MM MRI 信号不均匀，而脑膜瘤MRI T1WI 和T2WI 为等信号且信号均匀，常表现为明显的均匀强化，出现“脑膜尾征”是其重要的影像学特征[18]。②胶质瘤：肿瘤出血时CT表现为不均匀的占位灶，增强扫描肿瘤可表现为不同程度的强化效应，MRI 表现为T1WI等、高混杂信号，T2WI为高信号，病灶多位于脑室旁白质或皮质下，增强扫描可表现增强[7]。③脑出血：常急性起病，具有相关疾病病史；CT 可表现为从高密度逐步过渡到低密度演变过程；MRI 能显示红细胞内外的含氧血红蛋白、脱氧血红蛋白、正铁血红蛋白和含铁血黄素的演变过程。④颅内原发性MM在生长扩散过程中肿瘤细胞常脱落入蛛网膜下腔，也可浸润腐蚀脑表面血管导致蛛网膜下腔出血，临床上极易误诊为蛛网膜下腔出血的脑血管疾病，脑脊液如能发现MM细胞，即可明确诊断[6]。

6 治疗方法

目前，针对颅内原发性MM 的治疗手段主要包括显微手术、局部放疗、全脑放疗和化疗。术后给予放、化疗也有尝试，免疫治疗与基因靶向治疗的研究也有所进展。手术为颅内原发性MM 的首选治疗。相对于肿瘤部分切除，肿瘤的完整切除可有效提高病人的生存期，降低肿瘤复发时间[22]。因为颅内MM的肿瘤细胞有很好的放射性损伤修复能力，故其对放疗敏感性差。大多数应用于MM的化疗药物对颅内MM 的效果较差。替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一种细胞生长抑制剂，沙利度胺是一种血管生成抑制剂，二者均有较好的生物吸收性，且易透过血脑屏障，TMZ 副作用小，但沙利度胺毒性反应较多，常见的有震颤、血栓形成、运动失调、恶心、呕吐等[23]。特异性免疫疗法是重要的辅助方法。高剂量干扰素β、干扰素α可提高疾病控制率及生存时间，但其剂量有争议，不易耐受[24]。基因治疗对于肿瘤来说是一种全新的治疗方式，目前的基因治疗尚处于临床前的试验阶段。

总之，颅内原发性MM 十分罕见，恶性程度较高，预后差，且临床表现及影像学表现均缺乏特异性，以至误诊率极高，病理学检查是诊断的金标准。治疗上，争取在不损伤脑功能的前提下，尽可能全切肿瘤，术后采用多种治疗方法的优势互补和有机联合，才能达到理想的治疗效果。