椎体强化术治疗多发性骨髓瘤椎体病变的价值*

王瑞灯 贾璞

（首都医科大学附属北京友谊医院骨科，北京 100050）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种仍无法完全治愈的恶性血液系统肿瘤，特点是多克隆浆细胞在骨髓中无限增殖扩散，多见于老年人群[1]。多发性骨髓瘤骨病（multiple myeloma bone disease,MBD）是MM 最常见的并发症，90%的患者在病程中会出现骨骼病变[2]。主要原因是肿瘤细胞产生的因子促使破骨细胞(osteoclasts,OC)活性增加并抑制成骨细胞(osteoblasts,OB)活性，引起骨转换不平衡，导致溶骨性病变和/或骨质疏松；反过来，骨吸收产生的生长因子可促使MM细胞的生长从而形成恶性循环[3]。MBD常发生在脊柱、颅骨、肋骨、骨盆等[4]。约2/3 以上的MM患者是以骨骼受累而首次就诊，尤其是椎体部位病变[5]。MBD患者易发生椎体病理性骨折，导致脊椎塌陷和急性疼痛，甚至出现脊髓、神经压迫等症状，致残率和死亡率增加[6]。MM椎体病变治疗的主要目的是减少患者疼痛和促进功能恢复。目前临床上针对MM椎体病变治疗除了原发疾病治疗外，还包括止痛药物、放疗、同位素治疗、双膦酸盐治疗及外科治疗[7]。当MM 椎体病变造成脊柱不稳定或疼痛时，外科治疗选择通常类似于骨转移瘤。保守治疗方案风险较高，不能快速止痛、改善生活质量，同时由于长期卧床导致肺部、泌尿系统感染等并发症造成死亡率增加。即便使用化疗和双膦酸盐治疗，每年新发骨折的风险仍达14%[8]。开放手术虽然适合这类患者，但手术难度高、风险大，患者耐受性差、并发症发生率高，对预期寿命有限的患者而言并非理想选择，开放手术仅限用于出现截瘫等伴随下肢神经症状者[9]。MM椎体病变外科手术治疗不是为了根治MM，只能是对症治疗、缓解症状，提高患者生存质量。因此，近年来椎体强化技术（percutaneous vertebral augmentation,PVA）已经越来越多的应用在MM椎体病变患者中。

1 PVA的临床应用

经皮椎体成形术（percutaneous vertebroplasty,PVP）首次由Galibert 和Deramond用于治疗颈椎（C2）椎体血管瘤[10]。PVP 是在影像引导下将聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate,PMMA）注入病变椎体，填充骨缺损、维持或恢复塌陷椎体高度，恢复椎体稳定性，减轻和消除骨折或肿瘤引起的疼痛。经皮椎体后凸成形术（percutaneous kyphoplasty,PKP）是先通过可膨胀性球囊经皮穿刺置入椎体，充气扩张后取出，再注入PMMA，目的是通过球囊扩张更好地恢复椎体高度、改善椎体后凸畸形，同时降低PMMA灌注压力，减少PMMA 渗漏风险。这两种手术也被称为PVA，其创伤小，局部麻醉下即可进行，止痛迅速，可快速改善患者生活质量，目前已经逐渐应用在MM 造成的椎体病变中[11]。2008 年国际骨髓瘤工作学组发布共识，肯定了PVA在缓解MM椎体病变疼痛中的作用[12]。关于PVA治疗MM椎体病变的适应证，国内最新指南指示，PVA 适用于椎体压缩骨折导致的剧烈疼痛，当病变椎体高度压缩大于1/3，或SINS评分介于7～12 分之间时，可采用PVA 治疗。而国际骨髓瘤工作学组指南[13]指示以下情况可选择PVA：①若CT 发现病变椎体引起脊柱不稳；②疼痛显著影响日常活动或VAS 评分≥6 分；③若疼痛对日常生活无显著影响或VAS评分＜6分，经2～3个骨髓瘤治疗周期后，疼痛持续无缓解。而对于MM椎体病变责任节段的判断至关重要，当患者出现明显疼痛时，查体可有棘突的压痛、叩击痛，X 线检查显示椎体有楔形变，CT可见溶骨性改变，MRI可见T1WI低信号，T2WI压脂相高信号，则可定为引起症状的责任节段[13]。

2 PVA的临床效果

与椎体压缩骨折和椎体转移瘤类似，PVA治疗MM椎体病变临床疗效亦很满意。Simony等[14]对64例PVP治疗MM继发椎体骨折进行研究，VAS由术前7.6分降至术后3个月3.2分，近期效果满意。Nas等[15]对41例161个MM椎体病变采用PVP治疗，结果显示VAS评分术前9分，而术后1 d、1周、3个月分别降至6、3、1分，止痛效果显著。Jurczyszyn 等[16]采用PVP 治疗34 例MM患者131个椎体，22例患者完成随访，术后平均随访10个月，VAS 平均下降4.7 分，ODI 改善了27.7%。Yao等[17]曾对108例骨髓瘤患者分别进行PVP/PKP和化疗治疗并进行3年的随访，发现手术组治疗后1个月和最后一次随访的VAS评分明显低于化疗组，手术组治疗后1个月的ODI明显低于化疗组。Chen等[18]总结了24例MM椎体病变患者，36个椎体进行PVP手术，术前平均VAS评分为9分，术后1 d、3个月分别降至3.8分和3.5分，术后1年为4.7分；SF-36评分术前22.1分，术后1 d、3个月、1年分别增加至41.8分、40.7分和41.4分。

从上述研究均可看出PVA术后近期止痛效果和生活质量改善满意。但由于MM 的病程进展快且死亡率高，术后长期随访（尤其4 年以上）比较困难[16]。Anselmetti 等[19]报道了106 例MM 椎体骨折患者采用PVP 治疗，平均随访（28.2±12.1）个月，VAS 评分由术前9 分降至术后1 分，镇痛药物使用级别降低、使用频率显著减少，止痛效果满意；ODI 评分由术前的82%降至术后7%，生活质量改善明显。Jurczyszyn等[16]对PVP 治疗MM 继发的病理性椎体压缩骨折疼痛缓解和生活质量的中长期评估发现术后10 个月，疼痛缓解和生活质量的提高有统计学意义，但是术后5年较术后10个月相比无显著差别。

从生物力学角度来看，PKP似乎更为有益。但是PKP 在缓解疼痛及改善生活质量的效果上是否优于PVP，仍缺少强有力的证据。Khan 等[20]对23 项椎体强化术（包括PVP 和PKP）治疗MM 椎体骨折的研究进行汇总分析，认为PVP和PKP无论在术后1周还是1 年VAS 评分无差异，两种手术止痛效果相似；同时比较了术后1 周、1 年PVP 和PKP 两组ODI 降低程度亦无统计学差异，生活质量改善程度类似。

3 PVA的并发症

3.1 骨水泥渗漏

骨水泥从椎体边缘渗出是PVA 最常见的并发症。骨水泥可通过骨折裂隙或椎旁静脉丛渗出。虽然骨水泥渗漏很少会产生临床症状，但其可能会引起神经压迫或截瘫、肺栓塞、局部或全身骨水泥反应和感染[21]。由于MM椎体病变溶骨性改变，骨结构脆弱，甚至骨皮质破坏及MM 椎体病变局部丰富的血管及血运，骨水泥渗漏率常高于单纯的骨质疏松性椎体骨折。不过MM 与其他椎体转移瘤略有不同，早期MM主要侵犯椎体的骨髓，病变椎体的骨皮质相对完整，理论上PVA骨水泥渗漏的发生率要低于椎体转移瘤。

在Simony[14]的研究中12.5%的MM椎体病变患者发生了骨水泥渗漏，不过均未产生临床症状。Chen等[18]研究显示4 例发生骨水泥渗漏（4/24,16.7%），2例渗漏至椎间盘，2例渗漏至椎旁静脉。也有研究报道骨水泥渗漏率较高。Nas 等[15]对161 个MM 椎体病变行PVP 手术后，68 例发生渗漏（41%），25 个（15.1%）椎间盘渗漏，36 个（21.7%）渗漏在硬膜外或椎旁静脉丛，其余7 个（4.2%）两种渗漏均存在，不过所有渗漏患者均无神经损伤等临床症状。理论上PKP术中会在椎体内通过球囊形成空腔，骨水泥的灌注压力降低，骨水泥渗漏风险也会相应降低。Pflugmacher等[22]采用PKP治疗了20例MM椎体骨折患者，48个手术椎体中，有5个（10.4%）椎体发生渗漏。

各研究关于骨水泥渗漏率差异较大的一个原因是检测手段不同，CT检查较X线平片更加敏感。Anselmetti的研究[19]报道术后CT发现22.9%（121/528）的椎体发生了骨水泥渗漏，其中椎旁静脉占85.1%。Maida 等[21]通过CT 对14 例MM 椎体病变患者进行术后评估，6例发生骨水泥渗漏(42.9%)；在37个手术椎体中9 个发生骨水泥渗漏，其中5 个（55.6%）采用PVP，其余4 个采用PKP（44.4%），进一步分析发现骨水泥渗漏风险最低的是单侧穿刺的PKP（11.1%）；所有渗漏均在椎体前侧或两侧及椎间盘，未发生后方渗漏。在Khan[20]大样本研究中，平片诊断MM椎体病变术后的骨水泥渗漏率是18%（49/267），而CT 检出率是23%（255/1090）高于平片检出率；虽然CT 是检测渗漏的优良方法，但是考虑到多数渗漏无临床症状，作者不建议常规CT检查。

此外，填充材料亦是影响渗漏的因素。Maida[21]的报道中骨水泥渗漏率较高，作者也进行了深入分析，可能和使用第一代低黏度PMMA有关，高黏度PMMA系统可以增加灌浆均匀性并降低PMMA渗漏风险。

3.2 PVA术后新发骨折

PVA术后另一个常见并发症是未手术椎体的新发骨折，其可能的机制包括局部生物力学改变、骨水泥使用量、MM疾病自身的进展等[23,24]。Khan[20]研究显示PVP术后新发骨折率为7.3%（42/576），PKP术后为6.8%（25/367），两组比较未见统计学差异。Anselmetti[19]随访了106例患者，16例患者在随访期间（15%）出现新的椎体骨折，再次采用PVP治疗。由于MM是进展性疾病，椎体新发病理性骨折可能性较大，常需要化疗、双膦酸盐等药物治疗甚至放疗来预防和延缓椎体新的病变发生。

4 骨水泥灌注量

PVA治疗MM椎体病变止痛机制尚不完全明确，其中最重要的是生物力学机制，PMMA灌注至椎体内，渗透到骨小梁间隙固化，稳定和强化病变椎体，消除对神经的刺激从而缓解疼痛。PMMA聚合时产热，可杀灭部分肿瘤细胞，并破坏感觉神经末梢而缓解疼痛，同时PMMA阻塞椎体病变内血管导致局部血运减少[25]。除此之外，有研究显示PMMA单体存在细胞毒性作用，可直接杀灭部分瘤细胞[26]。因此较多的骨水泥量对减轻肿瘤负荷是有帮助的，但是骨水泥量又与渗漏成正相关。因此在椎体强化术中PMMA使用量存在争议。

在Yang[9]的研究中PMMA 的使用量3.0～9.5 ml。在Nas[15]的研究中每个椎体PMMA 用量约为3～10 ml。在Chen[18]的研究中骨水泥用量2.0～5.5 ml，作者认为足量的PMMA 能够维持椎体终板的稳定性有助于显著缓解疼痛和加速康复。而Maida[21]建议为了降低MM椎体骨水泥渗漏风险，除了使用高黏度PMMA外，PMMA使用量避免超过2 ml。

5 PVA与其他外科干预的结合

射频消融术（radiofrequency ablation,RFA）是利用射频电流的热效应（局部组织温度可超过90℃）使肿瘤组织及周围的实体组织发生凝固性坏死[27]。单纯实施RFA 不能强化已破坏的椎体，但是RFA 可在椎体内形成空腔，同时栓塞了局部血管。有研究显示RFA联合PVA治疗椎体肿瘤时可降低骨水泥灌注压力、减少骨水泥血管渗漏风险[28]。Bornemann 等[29]通过联合RFA 和PVA 治疗MM 椎体病变，RFA-PVA 组骨水泥渗漏发生率为9.4%，而PVA 组为24.0%，骨水泥渗透率降低，同时还能减少手术时间。然而，Orgera 等[30]对36 例MM 椎体病变患者进行对比研究，18例患者接受RFA+PVP，其余单纯采用PVP，结果发现术后两组VAS 评分和Roland Morris 评分及下降程度均无统计学差异，并发症也无差异；考虑到成本和操作时间，作者认为RFA并没有给患者带来额外益处。

对一些特定MM 椎体病变患者可联合开放手术治疗。具体手术入路及病变切除范围需根据患者一般状况、病变数量及部位等因素综合决定。当椎体侵蚀严重，尤其已经有神经损伤时，单纯的PVA可能不再适用，需要进行减压、内固定术或病灶清除术联合人工椎体置入以恢复椎体高度、重建椎体稳定性[31]。Denaro 等[32]回顾性研究26 例脊髓瘤合并神经系统受累的手术患者，结果显示人群受累的神经功能得到显著改善。刘巍峰等[33]回顾性分析20例接受手术治疗脊柱骨髓瘤患者，发现手术显著提高有神经症状的脊髓瘤患者的生活质量，同时联合化疗可提高生存率。

后壁破损的椎体曾经被学者们认为不适合PVA，但是最近已有研究将PVA成功应用于此类患者中[34]。在Anselmetti 的前瞻性研究中，作者认为椎体后壁受累并不是PVP的绝对禁忌证，但是当肿瘤组织或骨折片导致脊髓压迫症状时就不适用PVP[19]。不过也有学者提出当此类患者不耐受开放手术时，PVA仍旧是可以考虑的[18]。目前新型的预防骨水泥渗漏的特殊材料已经逐步使用在治疗骨质疏松性椎体压缩骨折和转移瘤中。如骨水泥填充网袋，能够有效控制骨水泥的灌注流向及流速，从而减少骨水泥的渗漏风险[35]。因此对于MM椎体病变，尤其是后壁破损的椎体溶骨性病变，新型骨水泥工具和材料提供了一种安全的选择。

6 小结

MM 椎体病变需要多学科医师的协作进行综合治疗。除了MM原发疾病的治疗（包括传统的化疗和骨髓干细胞移植）之外，针对MBD 也有相应的治疗。双膦酸盐仍然是MBD 治疗的基础，双膦酸盐可诱导OC 凋亡，抑制骨重吸收，减轻骨痛，预防新的病理性骨折[13]。放疗亦是MM 椎体病变的传统治疗方法之一，主要用于缓解骨痛、预防病理性骨折及治疗脊髓压迫和髓外病变[36]。但MM常累及全身多个部位，限制了其广泛应用。还有一些最新的OC靶向药物，如RANKL拮抗剂（狄诺塞麦）[37]。狄诺塞麦在减少骨骼不良事件的发生方面优于双膦酸盐，它能降低贫血、肾毒性相关不良事件和急性期反应发生率，两者安全性也相似，但狄诺塞麦治疗费用/疗效比高于双膦酸盐，限制了其在临床中的应用[38,39]。

MM椎体病变其实是一种全身性疾病，需要根据患者的年龄、状态、肿瘤负荷、对放/化疗的反应、组织病理学结果等因素进行综合性、个性化治疗，才能获得满意的临床疗效。