重组人源化抗PD-1 单克隆抗体注射液Ⅰ期临床试验的综合护理对策＊

曾顺菲 崔岩 张望 解文君 刘荣佳

(中国医学科学院血液病医院, 天津 300020)

PD-1（programmed death 1，PD-1）是活化的T 淋巴细胞表面的免疫球蛋白家族的一个抑制体， 其配体是B7 同源蛋白PD-L1（也称B7-L1）和PD-L2（也称B7-DC）。PD-1 与配体相结合，介导免疫反应的抑制信号， 在维持外周免疫耐受起着中心调控的重要作用[1]。 据文献报道[2]，PD-1 抑制剂派姆单抗和纳武单抗已被美国食品和药物管理局(FDA)批准可用于转移性黑色素瘤，纳武单抗也已在欧盟获批。 目前，在美国、中国、英国等国家，170 余种PD-1 抑制剂、10 余项PD-L1 抑制剂治疗黑色素瘤的临床试验正在进行。 2017 年7 月启动的重组人源化抗PD-1 单克隆抗体注射液多次给药用于复发难治恶性淋巴瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学I 期临床试验在我中心开展临床研究。截止目前，12 例受试者已经全部顺利完成试验并且出组。 整个试验过程中未出现严重的过敏反应，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 所有受试者均签署知情同意书，并在用药前判定符合试验方案的全部入组标准。 共12 例受试者，其中男3 例，女9 例；年龄21～41 岁；8 例诊断为霍奇金淋巴瘤，4 例诊断为弥漫大B 细胞淋巴瘤（2 例为IV 期A；1 例为IIXB 期；1 例为IIA 期）。

1.2 治疗方案 12 例受试者分三组使用本药。1 mg/kg组3 例；3 mg/kg 组3 例；10 mg/kg 组6 例（为确定该剂量为本试验的最终安全剂量，在该剂量入组6 例以确认其安全性）。按照方案要求剂量递增遵循3+3 的原则，2 周1 次的连续给药治疗， 静脉点滴时间为（45±15 min），并且使用在线过滤器（参照输液器说明书，输液器过滤介质标称孔径为0.2 或0.22 um),给药一次后，随访观察14 天。同一剂量组的2 例受试者之间的首次给药间隔时间不得少于24 h，当前剂量组最后1 例受试者第2 次给药后至少随访24 h 且安全性、耐受性良好,则可开始下一剂量组的第1 次用药。

12 例受试者在用药过程中，出现发热反应2 例，皮疹5 例，2 级输液反应1 例，2 例甲状腺功能异常。通过护理人员合理的护理， 均未发生严重的过敏反应并且全部顺利完成临床试验出组。

2 护理

2.1 药物管理

2.1.1 所有试验药物均由Ⅰ期临床试验中心药物保管室保存，重组人源化抗PD-1 单克隆抗体注射液保存在2～8 ℃冰箱内，避光保存，勿用力震动、摇晃。

2.1.2 试验药物配制严格执行“三查八对”。 即检查包装是否完好，药液有无浑浊、颜色是否正常等，如有问题立即停用并上报相关部门。 由于注射药规格1瓶为6 mL，240 mg。 方案设计的爬坡剂量为1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg。 在使用所需药液量1～2 mL 时，使用2 mL 注射器抽吸药液； 使用所需药液量3～5 mL 时， 使用5 mL 注射器； 使用所需药量5～10 mL时，使用10 mL 注射器；使用所需药液量10～20 mL，使用20 mL 注射器，以确保药物剂量的准确。 配制药液时，在洁净操作台内严格执行无菌操作。 注射器抽吸好药液,尽量避免吸入空气，将注射器垂直插于输液瓶瓶塞至针头根部，倾斜或倒举输液瓶，注射器针头完全浸没于液体中，推动活塞，将药液缓慢注入0.9%无菌氯化钠内，以免产生过多的气泡，影响药物性质。

2.1.3 药物输注溶液配制完成后， 必须在4 h 内滴注完成。在输注重组人源化抗PD-1 单克隆抗体注射液时使用在线过滤器（0.2 um 或0.22 um）严格按照方案要求在1 h 内滴注完毕。 如果不能及时使用，在未受室温影响的情况下，可放在2～8 ℃的冰箱内保存16 h。本组患者均按照方案在1 h 内滴注完毕试验药物。

2.1.4 输液速度的调节按照方案要求使用输液泵并调节输液速度±45 min 输毕液体。 如有不良反应发生，遵医嘱将速度调至原来速度的1/2。 研究护士定期请输液泵厂家工程师校准输液泵， 以确保输液泵的精准。 整个试验过程中未出现输液时间超窗。

2.1.5 用过的空药瓶由研究护士加锁保管， 在受试者输毕液体1 h 后将空药瓶退回药物保管室，再由物流公司专人在2～8 ℃条件下在24 h 内运送至申办方。

2.2 受试者依从性的管理 受试者用药前1 天研究医生和研究护士告知患者试验的整个流程， 包括试验药物的疗效，不良反应，临床试验持续的时间，需要做的检查和检验，以“一对一”的方式对患者进行详细的讲解，并制定受试者日志卡贴于受试者床头，使受试者对住院期间每一天的工作都一目了然[3]。 研究护士每天提醒受试者看一遍日志卡， 初步了解护理和治疗内容。 在试验过程中，安排同一临床试验的受试者住在一个病房内，方便受试者之间交流经验，减少受试者们因对临床试验药物的不了解而产生的恐惧与焦虑，增强受试者战胜疾病的信心。 受试者完成一个疗程治疗后， 出院前研究护士向受试者宣教相关注意事项，发放健康宣教卡片，告知受试者下次随访的时间， 并在随访前3～5 天电话联系受试者按时返院。 本组受试者依从性良好，能配合医务工作者完成本项临床试验药物的使用， 未出现用药时间超窗以及饮食违反方案要求等情况。

2.3 用药护理

2.3.1 用药前的准备 I 期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性的评价试验， 因此对数据的准确性及药物安全性方面要求比较高。 如果受试者用药不精准或是用药前的准备工作不充分都将影响试验的结果。 因此，必须严格遵循试验方案和标准操作规程（standard operating procedure，SOP）。 首先，嘱受试者清晨空腹，排空大小便测量身高体重；嘱患者晨起8 点前进食完早餐，以免用药时受试者发生恶心呕吐时食物残渣误吸。 其次，抢救药品及器械处于备用状态，氧气表插在氧气设备带备用，氧气湿化瓶放于床头备用。 密集采血时，建立2 组静脉通路，一组输注试验药物使用，一组采集血标本使用。

2.3.2 用药中的护理 为了能监测受试者在用药过程中生命指征的状态及可能出现的不良反应， 保证受试者用药过程中的安全， 置受试者于抢救室行试验药物的输注，用药过程中予受试者行心电监护、无创血压及血氧饱和度监测， 并按方案要求监测患者生命体征； 使用精密输液泵严格控制试验药物输注的滴速。 研究护士全程守在受试者床前，严密观察受试者病情变化， 做好记录。 本组受试者用药过程均顺利，未出现严重的过敏反应。

2.3.3 用药后的护理 输注液体的静脉通路在输毕液体后再保留静脉通路至少1 h，以备有迟发不良反应需要给药时使用。患者输毕PD-1 液体后于抢救室观察1 h 后回病房休息。用药后观察受试者全身症状如贫血、乏力、消瘦、盗汗、发热、皮肤瘙痒、肝脾肿大等；观察淋巴结肿大所累及范围、大小；密切监测甲状腺功能； 受试者发热时遵医嘱予以退热剂并同时予以物理降温； 出现呼吸困难时给予高流量氧气吸入，半卧位；指导受试者注意个人卫生，保持皮肤清洁干燥，出现皮疹、皮肤瘙痒时，不宜过度抓挠，以免皮肤破损而感染；室内保持清洁、通风，注意保暖和保持口腔清洁。 居家期间尽量不要去公共场所活动，防止交叉感染；加强营养，提高抵抗力；遵医嘱坚持治疗，定期复诊。 本组试验受试者未出现严重不良反应，针对用药过程中的皮疹、发热、2 级输液反应及甲状腺功能异常等症状，予以对症处理后均缓解。

2.4 不良反应的观察及护理

2.4.1 皮疹 用药前遵医嘱给予口服抗过敏药物。 本组1 例受试者在用药后约12 h 出现周身散在皮疹，嘱受试者穿棉质、宽松的衣裤，勿抓挠皮肤，并保持皮肤的清洁干燥； 嘱患者未经研究医生同意不得擅自用药，每天观察皮疹情况，并在随访时告知研究医生。 该患者皮疹在对症处理后12 h 内皮疹消退。

2.4.2 发热 本组2 例患者在第一次用药结束后4 h左右出现了发热症状，最高体温达39.5 ℃。予以受试者心理安慰，监测生命体征，遵医嘱予以对乙酰氨基酚口服，适量多饮水，给予物理降温后体温降至37 ℃以下，密切监测受试者体温及血压的变化，每30 min监测一次，避免休克的发生。

2.4.3 2 级输液反应 本组1 例受试者在第3 次用药，液体输入17 mL 时出现全身皮肤瘙痒、皮疹、咽部不适感、眼睑及舌体水肿。 通知医生，立即停止输入PD-1 液体，严密监测受试者生命体征，给予33%氧气吸入， 同时更换输液器输入生理盐水维持静脉通路， 遵医嘱给予氢化可的松琥珀酸钠100 mg 输入，记录受试者病情变化，并安慰受试者缓解其紧张情绪，约3 h 后完全缓解，期间遵医嘱每30 min 监测一次生命体征，后未再继续输入PD-1 液体，遵医嘱弃去。

2.4.4 甲状腺功能异常 定期监测甲状腺功能五项的指标变化。 本组2 例受试者出现轻度甲状腺功能减退，请外院专家会诊后遵医嘱停药2 周，后复查甲状腺功能恢复正常，可继续用药。

2.5 样本采集 本组受试者在第1 次用药和第6 次用药期间均需要密集采集药物代谢动力学（pharmacokinetic，PK）血样。 研究[4]表明，留置针采血可以减少反复穿刺给受试者带来的痛苦， 同时也保护受试者血管， 因此我们使用静脉留置针作为血样采集的工具。 为避免留置针采血不顺畅时研究护士能及时找到其他血管通路， 从而避免采血时间超时事件的发生[5]。 每次PK 采血前，保证有一条备用血管通路。 为避免留置针采血发生血样的溶血，嘱受试者勿剧烈活动留置针处肢体。 研究护士勿用力拍打留置针穿刺上方皮肤,且在采血前先用5 mL 注射器抽出1～2 mL 血液弃去,再用采血针的试管端连接留置针接头的阴性端, 使血液沿试管壁流入采血管内，勿用力摇晃；采血完毕后，使用10 mL 预充式导管冲洗器以脉冲式手法冲洗留置针封管[6]，同时夹毕留置针。

3 小结

抗体药物等免疫治疗已成为备受关注的恶性肿瘤治疗手段之一， 同时也成为许多恶性肿瘤患者的希望。越来越多的证据支持PD-1 在黑色素瘤治疗方面的效果。为探索PD-1 在恶性淋巴瘤患者中的治疗效果， 在我中心开展的一项单中心重组人源化抗PD-1 单克隆抗体注射液多次给药用于复发难治恶性淋巴瘤患者的临床试验，目前已经全部完成入组，并且全部顺利出组。 试验过程中受试者出现了发热反应2 例，皮疹5 例，2 级输液反应1 例，2 例甲状腺功能异常，通过护理人员合理的护理，均未发生严重的过敏反应。目前，世界上数百项PD1/PD-L1 抑制剂的临床试验正在进行中[3]，大多数正在招募患者，为了避免或减少其他试验药物在输注过程中发生不良反应，护理人员应该认真学习，熟练掌握给药方案，制定合理的护理计划，采取有针对性的护理措施，以保证受试者的用药安全。