不同针灸疗法干预关节炎炎症反应的机制研究进展*

戴超然，何奕坤，吴辉辉，赵 玲，刘希茹

（1．上海中医药大学附属曙光医院针灸科，上海 201203；2．上海中医药大学附属曙光医院风湿免疫科，上海 200021；3．上海中医药大学针灸推拿学院，上海 201203）

针灸作为中医学的传统治疗手段之一，有着数千年的历史，研究证实针灸可作为关节炎治疗手段之一，能够减轻患者关节炎的症情活动，改善关节炎症，这可能与炎性因子的调节机制相关，笔者以具有代表性的关节炎疾病 [包括类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、痛风、骨关节炎（OA）]为对象，就近年来针灸对其治疗效果及相关抗炎机制研究作一论述。

1 针灸对RA炎症反应的抑制作用

RA是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫疾病，基本病理改变为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失[1]。研究证实白介素（IL）-1、IL-6、IL-17 以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是RA滑膜炎症的主要促炎因子[2-3]，其表达水平与RA炎症活动水平呈正相关，而IL-10是RA抗炎因子之一，其表达水平与RA炎症活动呈负相关。

临床试验发现，在针灸治疗RA的过程中，其可通过调节促炎细胞因子的水平，包括IL-1和IL-6，并可以参与诱导及抑制IL-10水平，从而改善临床症状[4]。另1项随机对照双盲的试验也发现，IL-1炎症因子水平在针刺治疗中可以被有效地降低[5]。侯新聚等[6]将RA患者随机分为单纯西药组的对照组及西药联合温针灸的观察组，治疗结果表明，观察组的IL-6、TNF-α水平显著低于对照组，说明温针灸联合药物治疗可以更好地改善炎症反应。陈开慧等[7]发现艾灸治疗能显著改善RA临床表现，并减少RA患者血IL-6水平。羊春华[8]在甲氨蝶呤或来氟米特治疗的基础上配合艾灸“足三里”“肾俞”“膏肓”“肺俞”“阿是穴”治疗，证实艾灸可以增强常规西药对RA患者血清中血管内皮生长因子（VEGF）、IL-1β含量的影响，这可能是艾灸治疗RA的有效机制之一。

动物实验中，田时志等[9]采用随机对照的方法，观察温针灸组与对照组Wistar大鼠血清学结果，发现温针灸可缓解RA大鼠后肢肿胀，有效控制病情进展，其作用可能与降低血清免疫球蛋白、IL-1、TNF-α减轻大鼠炎性反应有关。蔡国伟等[10]深入研究温针灸对RA大鼠的影响，发现温针灸能有效调节RA大鼠关节炎性损伤状况，降低RA大鼠血清炎性因子（IL-1）和骨关节滑膜组织viemtnin蛋白表达，这可能是温针灸通过调节vimentin蛋白改善RA炎性损伤的调节机制之一。同时，李尊元等[11]发现悬灸、直接灸均能减轻胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠关节滑膜病变、下调炎症因子（IL-1β、IL-6、IL-17）和上调抗炎细胞因子[IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）]含量。因此，刘志丹等[12]进一步的研究发现，艾灸能改善RA小鼠关节肿胀及关节滑膜炎性反应的机制可能与影响Treg细胞的数量，调节Foxp3、Galectin-9、RORγt、CARMA1、NF-κB mRNA 及蛋白表达有关。

2 针灸对AS炎症反应的抑制作用

AS是一种慢性进行性免疫介导以中轴关节慢性炎症为主，并具有异位骨形成导致骨硬化、肌腱骨化为特征的全身性疾病，其与免疫遗传学、感染因子、免疫反应、炎症介质有着密不可分关系[13]。研究表明，TNF-α是AS自炎症反应开始时，最早产生的细胞因子之一，在AS的炎症发生及进展中起着重要作用。研究已证实AS患者的骶髂关节滑膜的活检组织中检测出大量TNF-α mRNA表达，表明TNF-α参与AS的发病过程[14]，此外IL-1β也是AS炎症过程中主要的破坏性细胞因子之一[15]。

刘碧燕[16]选用随机对照的方法，治疗组选取华佗夹脊穴（第1胸椎至第5腰椎）、肾俞、大肠俞、大椎、秩边、环跳、阿是穴、委中联合西药治疗，结果TNF-α明显低于单纯西药的对照组，表明针刺在AS治疗中，可以减轻炎症反应，缓解疼痛。陈今尧等[17]发现大灸疗法能够通过上调IL-10和TGF-β1的表达水平以及下调TNF-α和IL-6的活性从而抑制AS炎症反应。王英杰等[18]将早期AS患者随机分为治疗组（单纯浮针治疗）和对照组（常规口服西药治疗），结果发现浮针疗法能缓解早期AS患者临床症状，改善脊柱关节功能且安全性良好，其机制可能与降低炎性细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6的水平相关。张海龙等[19]用捻转泻法针刺第1胸椎至第5腰的华佗夹脊穴及督脉的腰阳关、命门、脊中、筋缩、至阳、灵台、神道、身柱、大椎，发现针刺华佗夹脊穴和督脉穴位对AS患者相关实验指标以及相关炎性因子（IL-4、IL-12和TNF-α）均有很好的效果。孔伶俐[20]将AS患者分为督灸组及针刺组，两组均口服柳氮磺吡啶，也同样发现督灸组和针刺组均能够明显降低AS（肾阳亏虚证）患者炎性细胞因子IL-17、IL-1β水平。

3 针灸对痛风炎症反应的抑制作用

痛风是单钠尿酸盐沉积于骨关节、肾脏和皮下等部位，引发的急、慢性炎症和组织损伤，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，属于代谢性风湿病范畴[21]。IL-1β、IL-6、IL-8被认为是急性痛风性关节炎发病机制的相关炎性因子其可通过多条通路干预分泌[22-23]。

临床试验中，陈振锋[24]观察了针灸治疗急性痛风性关节炎的疗效和安全性，其对照组口服吲哚美辛肠溶片，观察组给予针灸治疗（主穴为双侧足三里、三阴交、阴陵泉、曲池及患侧阿是穴），结果显示针灸治疗急性痛风性关节炎能显著降低炎性细胞因子（IL-8）水平，在改善关节疼痛、肿胀及关节功能障碍方面优于西医药物治疗，而且安全性高。孙军刚等[25]用挑刺法[取阿是穴（受累关节红肿热痛最明显部位为中也，散在的选取3～5个点）]治疗急性痛风性关节炎的临床疗效研究，发现挑刺法与秋水仙碱抗炎作用相当，推断其与抑制促炎因子（IL-8）有关。

动物实验中，陈新华等[26]观察刺血、针刺、电针、艾灸4种方法对急性痛风性关节炎大鼠炎症因子的影响，发现除针刺组IL-4蛋白表达外，其他各组IL-1、IL-4、IL-10、TNF-α 蛋白表达与模型组比较均显著降低。而龙天雷[27]的实验研究表明针刺足三里和三阴交能明显降低大鼠眼球血中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量，并能有效改善膝关节软骨的病理变化，说明该取穴针刺法对急性痛风性关节炎的治疗作用可能是通过抑制炎性细胞因子来实现的。李跃兵等[28]取相同穴位治疗大鼠，亦证实电针能够抑制TNF-α、IL-8基因和蛋白表达。因此，邱丽等[29]进一步研究了电针治疗急性痛风性关节炎的作用机制，发现电针组和秋水仙碱组的一氧化氮合酶2（NOS2）、IL-1β和NLRP 3m的RNA表达水平显著降低，即电针治疗急性痛风性关节炎可能与激活AMPK来下调NOS2、IL-1β、NLRP3的表达，促进巨噬细胞从M1促炎表型转换为M2抗炎表型，进而抑制MSU晶体诱导的炎性反应有关。张超男等[30]还发现了电针能够减轻急性痛风性关节炎的症状，可能与调节TLR/MYD88信号通路中TLR2、MYD88蛋白的表达有关。除针刺和电针外，火针对于痛风性关节炎也有一定的疗效。孙霞[31]证实了火针治疗急性痛风性关节炎抗炎机制可能与抑制关节滑膜中的IL-1β、IL-6和TNF-α水平有关。而陈楚云等[32]进一步研究发现，火针能有效抑制白细胞分裂和募集，抑制关节滑膜NALP3炎性体及IL-1β表达水平，从而改善病变关节的病理损伤，迅速止痛消肿。

4 针灸对OA炎症反应的抑制作用

OA是一种以关节软骨损害为主，并累及整个关节组织的最常见的关节疾病，最终发生关节软骨退变、纤维化、断裂、溃疡及整个关节面的损害，表现为关节疼痛、僵硬、肥大及活动受限[21]。研究表明IL-1β、TNF-α、IL-17是 OA 发生、进展的主要前炎症细胞因子，OA组织中的MMPs、前列腺素及其他炎症因子合成的升高均显示与IL-1β、TNF-α高水平正相关[33-35]。

临床试验中，刘俊宏[36]通过主要选取肾俞、复溜、气海、膝眼、阳陵泉、梁丘、足三里等穴位治疗膝OA患者，结果表明针灸治疗膝OA疗效优于西药玻璃酸钠膝关节注射，其利于缓解关节疼痛，减轻关节僵硬，改善膝部功能，提高关节活动度，其机制与降低TNF-α水平以减轻炎性损伤、修复软骨组织密切相关。夏循富等[37]研究了温针（以内膝眼、犊鼻、梁丘、血海、阴陵泉、阳陵泉、足三里为主穴，根据临床症状辨证配穴，肝肾亏虚者加太溪，寒湿痹阻者加关元，气血亏虚者加气海）对膝OA患者关节液中IL-1β和TNF-α水平的影响，证实温针可有效改善关节症状，并使得关节液中IL-1β和TNF-α含量显著降低。李秀彬等[38]通过临床研究证明了隔物温和灸[取关元、足三里（双）、犊鼻（患侧），上置附子饼]能有效降低膝OA患者血清中IL-1及TNF-α的表达水平。在动物实验中，程红等[39]发现骨关节炎性疼痛发生可能涉及脊髓IL-17异常表达，而电针可能通过抑制脊髓IL-17、IL-17R的表达来调控骨关节炎性疼痛。

5 讨论

关节炎是临床较为常见的病症之一，炎症反应作为其主要发病机制贯穿始终，并且也是导致关节破坏的重要病理基础，在药物治疗的同时，针灸已作为关节炎主要治疗手段在临床上广泛运用，并且取得较好疗效，因此，一系列针灸干预关节炎的临床及基础研究不断开展，并将研究关注点聚焦在关节炎症反应中。笔者就临床常见的4大类关节炎疾病作一论述，发现针灸干预关节炎症的机制与调控炎性因子水平有着密不可分的关系。

如针刺干预RA机制可能是通过调控vimentin蛋白从而改善RA炎性损伤，也可与影响Treg细胞的数量，调节 Foxp3、Galectin-9、RORγt、CARMA1、核因子-κB（NF-κB）表达有关；而对痛风性关节炎的作用机制可能与激活AMPK从而下调NOS2、IL-1β、NLRP3的水平相关，并且针灸也可调节痛风中TLR/MYD88信号通路；此外，针灸可以降低AS疾病当中主要致炎因子TNF-α表达；针灸还可下调OA 关节软骨 Ras、Raf、MEK1/2 及 ERK1/2 mRNA表达，降低血清中异常升高的基质金属蛋白酶1水平，从而对OA软骨发挥一定的保护作用。

由此可见，针灸可通过多种炎症信号通路来调控关节炎中相关炎症因子，从而抑制关节炎症反应。但目前在研究中主要存在两种问题，一是对于针灸在关节炎中多途径或多位点的作用机制的综合分析较少。二是在临床试验中，收取的患者样本量相对不足，对于多中心，大样本的随机对照临床试验为数过少。因此，在今后研究中应开展更加规范化及深入的研究，实施更大规模的临床随机对照试验，并结合最新的科研成果，从不同水平，不同靶点，不同角度入手，阐述明确的作用机制，为临床针灸治疗关节炎提供更有力可靠的证据。