肺癌的介入治疗

李承红 王小江 李发久 王子鸣 陈实

肺癌是呼吸系统常见的恶性肿瘤，也是目前中国和世界范围内发病率和病死率最高的恶性肿瘤，严重威胁患者的健康。对于早期肺癌仍首选手术治疗，但大多数患者确诊时已进入晚期，预后欠佳。目前肺癌的主要治疗措施包括化疗、放疗、靶向治疗、抗血管生成药物治疗、免疫治疗、介入治疗等。介入肺脏病学技术是以内窥镜、导管、穿刺针等作为介入工具，在人体肺脏内进行操作，更深入地进行诊断和治疗的一组新技术。本文对肺癌的介入治疗技术加以综述。

一、肺癌的内镜介入治疗

呼吸内镜包括可弯曲电子支气管镜、硬质支气管镜、内科胸腔镜，肺癌的内镜介入治疗涉及的主要技术有：(1)消融技术:通过热或冷消融使肿瘤组织坏死、碳化甚至汽化，达到祛除病灶的目的。主要包括热消融和冷消融，热消融指使用微波、激光、高频电刀(电烧或电切)和氩等离子体凝固(APC)的方法，使组织加热、坏死、汽化，从而减少组织体积[1]；冷消融是指通过冻融或冻切的方式使组织破坏、坏死或经冻切方式达到祛除肿瘤病灶的目的；(2)机械性切除术:通过硬质镜、光镜的前端直接切除肿瘤或部分肿瘤，或通过硬质镜下较大的活检钳直接钳取肿瘤，以达到快速通畅气道的目的；(3)气道扩张技术:主要有3种扩张气道的方法，包括高压球囊扩张、硬质支气管镜体的机械扩张和支架植入；(4)经支气管镜放射粒子植入；(5)胸膜粘连术。

1.中心气道内肿瘤的切除:恶性肿瘤原发或转移至气管、隆突、左右主支气管及中间段支气管时，可以在呼吸内镜下采用冷热消融、机械切除等方式清除肿瘤。为了减少切除过程中的出血风险，需先行增强CT检查，再行肺血管介入治疗以栓塞责任血管，最后经内镜切除肿瘤。

2.恶性中心气道狭窄的处理:恶性中心气道狭窄是指气管、隆突、左右主支气管及中间段支气管因原发或转移的恶性肿瘤引起的气道狭窄，可导致患者在临床上出现不同程度的呼吸困难或窒息死亡。随着介入呼吸病学技术的快速发展，经呼吸内镜介入已成为恶性中心气道狭窄诊疗的主要手段之一[2]。

选择适当的介入治疗技术可快速达到通畅气道、改善通气和防止窒息的目的[3]，术中还需根据不同的病变采取不同的技术去处理，如何序贯或同步采用这些技术即为整合治疗[4]。(1)对于恶性肿瘤引起的中央气道(气管、主支气管及右中间支气管)重度或极重度堵塞，可以植入支架快速开通气道。支架植入术可起到持续扩张气道的作用，亦可用于堵瘘。中央型气道的八分区方法对选择气道支架的形状具有重要指导意义。对Ⅰ区、Ⅵ区、Ⅷ区病变适合放置直筒型支架，而对隆突附近的Ⅱ区、Ⅲ区、Ⅳ区、Ⅴ区、Ⅶ区病变则适合放置分叉支架(L或Y形)。硅酮支架需要全麻并在硬质镜下放置；(2)对于管壁残留或管壁生长型局部肿瘤，可以通过后装放疗或植入放射粒子支架治疗；(3)对于广泛管壁生长型肿瘤，可行做气道内的光动力治疗；(4)对于气管外恶性肿瘤，可以植入放射粒子治疗；(5)对于早期局限性气道黏膜下肿瘤，可以采用Hybrid刀技术无针注水形成水垫隆起后再电切或APC消融，可减少对正常气道壁的损伤；(6)气管支气管—消化道瘘，可以在气道内植入覆膜支架封堵；手术、结核、肿瘤等各种原因所致的支气管胸膜瘘，可以采用室(房)间隔缺损封堵器、弹簧圈、硅酮塞等材料封堵。

3.经支气管注射敏感化疗药物：在支气管镜引导下于瘤体中央及周边多点注射敏感化疗药物，对于不能手术切除的中央型肺癌患者，尤其是管内型及管壁浸润型者，可提高局部药物浓度，延长抗癌药物在肿瘤局部的作用时间，以杀灭肿瘤细胞，缩小肿块，减轻肿瘤引起的支气管阻塞，缓解患者胸闷、气急、呼吸困难等症状，从而提高患者的生活质量，延长生存期；亦可减轻抗癌药物的全身不良反应，达到姑息治疗效果，对失去手术机会且出现气道阻塞等并发症的患者效果明显[5]。上述治疗中可选用的药物包括5-氟脲嘧啶、顺铂、卡铂、长春瑞滨、羟基喜树碱、紫杉醇等[6]。

4.内科胸腔镜：恶性胸腔积液是多种恶性肿瘤晚期的常见并发症，在肺癌患者中尤为明显。恶性胸腔积液具有积液量多、难控制、易复发的特点，中等量以上的胸腔积液会压迫肺组织造成肺不张、肺部感染等并发症[7]。在临床治疗中，内科常规疗法主要包括化疗和置管引流，而反复引流容易导致患者蛋白质和电解质的丢失，显著降低生存质量。内科胸腔镜下胸膜固定术是一种微创术式，具有创伤小、疗效可靠等优点，在直视下将胸腔积液完全吸尽，并松解粘连的胸膜，充分暴露胸膜，在直视下将滑石粉均匀地喷射在脏、壁层胸膜上[8]，由于采取单一切口手术，具有创伤小、费用低、患者耐受性好、操作简单等特点。

二、肺癌的经皮介入治疗

肺癌的经皮介入治疗技术包括：125I粒子植入、经皮消融技术[射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、冷冻消融术、高强度聚焦超声治疗(HIFU)]、经皮化学消融技术等。

1.125I粒子植入技术：125I是I元素的同位素，125I在其衰变过程中能够持续释放低剂量的γ射线，而γ射线能直接作用于DNA分子链，导致DNA链的断裂，同时电离水分子，产生自由基，与生物大分子相互作用，引起细胞损伤和凋亡。目前已被应用于包括肺癌、肝癌在内的多种恶性肿瘤的治疗。其特点包括：(1)125I能量较低，组织穿透距离短，对正常组织损伤较小；(2)由于125I半衰期较长、持续暴露，局部治疗效果较外照射好。主要用于：(1)实体瘤的根治性治疗；(2)实体瘤术后残余组织的预防性治疗；(3)转移性肿瘤病灶或术后孤立性肿瘤转移灶而失去手术价值者；(4)无法手术的原发肿瘤的姑息性治疗[9]。

2.经皮消融技术：肿瘤消融是针对某一脏器中特定的一个或多个肿瘤病灶，利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死的一种治疗技术。

(1)RFA:是目前治疗实体瘤应用最广泛的消融技术，2007年12月美国食品药品监督管理局(FDA)批准RFA可用于肺部肿瘤的治疗。2009年以来，非小细胞肺癌NCCN指南、中国《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》[卫办医政发(2011)22号]均推荐RFA可用于早期不能耐受手术切除肺癌患者的治疗。其特点是RFA电极的适形性好，可以通过调节消融电极来保护邻近脏器。

(2)MWA:在微波电磁场的作用下，短时间内产生达到60～150 ℃的高温，从而导致细胞凝固性坏死[10]。由于辐射器可将微波能集中在一定范围内，故而能有效地辐射到所需靶区，微波热辐射在肺内有更高的对流性和更低的热沉降效应。其特点是消融时间短、消融范围广，适合治疗邻近大血管的肿瘤。

(3)冷冻消融：氩-氦冷冻消融是目前较成熟的冷冻治疗技术。其原理是高压氩气可以冷却至-140 ℃，氦气可使-140 ℃迅速上升至20～40 ℃，通过这种温度梯度的变化可以导致以下改变[11]：①靶组织蛋白质变性；②细胞内外渗透压改变和“结冰”效应造成细胞裂解；③微血管栓塞引起组织缺血坏死等。其特点是形成的“冰球”边界清晰，易于监测，可应用于邻近危险脏器的肺部肿瘤。冷冻消融较少引起局部疼痛，可用于肿瘤距离胸膜≤1 cm或有骨转移引起骨质破坏的肿瘤患者。由于治疗过程中消耗患者血小板，对于凝血功能差的患者，应避免使用冷冻消融。

(4)HIFU：其原理是将超声波进行聚焦后，穿透到人体内，通过一系列复合效应来消灭肿瘤组织。类似于太阳光通过凸透镜聚焦一样，超声波也可以聚焦，而且可以安全地穿透身体，将能量密度较低的超声波汇聚至体内的肿瘤部位，利用焦点处超声波的热效应，在靶区形成60 ℃以上的高温，导致蛋白质变性及组织细胞凝固性坏死或不可逆的严重损伤，从而达到治疗肿瘤的目的[12]。

3.经皮化学消融技术：通过皮肤穿刺技术到达瘤体，经穿刺针注射化学药物，包括无水乙醇、低渗化疗药物及免疫调节剂如白细胞介素-2、高聚金葡素等，引起肿瘤组织坏死、液化，使瘤体缩小甚至消失，减轻患者的压迫症状，从而提高其生活质量。肺部孤立性肿块尤其是靠近肺表面的肿块均适合肿块内注射治疗。肿块内药物注射应在密切监视和透视检测下进行[13]。

三、肺癌的经血管介入治疗

随着肿瘤介入治疗的开展和研究，经血管介入治疗已逐步应用于临床，成为肺癌非手术治疗的常用方法之一[14]。

肺部有支气管动脉和肺动脉两套血供系统，支气管动脉为营养血管，负责支气管、肺的营养供应；肺动脉为功能血管，负责气体交换，两者均可能参与肺部肿瘤供血；除此之外，还有部分体动脉，如锁骨下动脉、腋动脉、胸外侧动脉、肋颈干动脉、甲状颈干动脉、胸廓内动脉、肋间动脉、食管固有动脉、膈下动脉均有可能参与肿瘤供血。因此，肺癌的经血管介入治疗分为经体动脉介入治疗和经肺动脉介入治疗。

相比经体动脉(多为支气管动脉)介入治疗而言，经肺动脉介入手术难度较大，并发症的发生率相对较高，如导管经右心室可能刺激心脏导致心律紊乱，甚至心脏骤停，且研究表明单纯肺动脉介入治疗和支气管动脉联合肺动脉双介入治疗并不能提高治疗有效率及延长患者生存期，故目前大多数医院选择单纯体动脉介入治疗。

1.经支气管动脉化疗药物灌注术(BAI):指经皮将导管超选择插管至肺癌的供血动脉内(多为支气管动脉)，一次性或保留导管持续灌注化疗药物。由于BAI将化疗药物直接注入肿瘤供血动脉内，使血药浓度快速达到高峰，瘤区的血药浓度高于等剂量静脉化疗的10倍甚至100倍以上，同时不增加外周药物浓度，减少了外周组织的不良反应。另外,由于BAI时局部药物与血浆蛋白结合率较低，从而使瘤区游离药物浓度增高，进一步增强了化疗药物的抗肿瘤作用。同时绝大多数化疗药物在肝脏代谢，所以BAI也发挥着轻度的全身化疗作用。

2.经支气管动脉栓塞(BAE):指经皮将导管超选择插管至肺癌供血动脉内，给予各种栓塞材料[如微球、聚乙烯醇颗粒(PVA)、明胶海绵等]，对肺癌供血动脉分支进行栓塞。

3.支气管动脉化学栓塞术(BACE):指经皮将导管超选择插管至肺癌的供血动脉内，予以灌注化疗药物，然后进行栓塞，或者使用药物洗脱微球、碘化油乳剂对肺癌供血动脉分支进行栓塞[15]。这样不仅可阻断肿瘤血液供应使肿瘤缺血坏死，而且还可使肿瘤组织内药物较长时间保持高浓度，而高浓度抗癌药物不但能阻止癌细胞合成，还能产生细胞毒性作用，进一步破坏癌细胞。大量临床试验也证实支气管灌注化疗栓塞效率(完全缓解率+部分缓解率)明显高于单纯支气管灌注化疗，并可进一步提高患者的1年生存率。

虽然碘化油为液态栓塞剂，对肿瘤血管具有亲嗜性，但体动脉和肺动脉存在潜在交通支，且肿瘤组织可破坏肺血管，导致体动脉和肺动脉交通，故碘化油可造成异位栓塞，且碘化油属末梢性永久栓塞剂，可栓塞20～50 μm的血管，有引起支气管壁坏死的可能，故目前在肺部肿瘤的治疗中较少使用碘化油。

关于BACE治疗肺癌的疗效比较，小细胞肺癌疗效最好，鳞癌次之，腺癌较差；中心型肺癌疗效优于周围型；小肿瘤优于大肿瘤；早期优于晚期；富血供型优于乏血供型；单支气管动脉供血优于多支气管血供型；联合用药优于单药；多次用药优于单次用药。

4.上腔静脉开通:若瘤体压迫或侵犯上腔静脉、锁骨下静脉、头臂静脉，导致血液回流受阻，而引起一系列症状、体征，如发绀、上肢、头部和颈部水肿、呼吸困难、咽喉痛、咳嗽、声音嘶哑及吞咽困难，更严重者可导致脑水肿、头痛、意识模糊甚至昏迷、猝死，称为上腔静脉综合征，此阶段大多数患者均已失去手术治疗机会，而药物治疗效果欠佳，放疗不能迅速解决阻塞症状，且有可能在短期内出现水肿，加重阻塞，故此时最佳治疗方案为上腔静脉开通术[16]，包括支架置植入术和球囊扩张术，两者可根据病情单独施行，亦可联合使用。

介入治疗在肺癌的治疗上具有微创、不良反应小、疗效确切、可重复性等优势。随着DSA和支气管镜等设备的更新及相关技术的不断改进，介入治疗相关的循证医学证据不断涌现，我们相信介入治疗在肺癌治疗中的地位会越来越得到重视和提高。