肺癌放射治疗的应用策略及研究进展

吴坤 皮国良

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2018年全球癌症数据统计结果显示，全球肺癌发病人数为209.3万，死亡人数为176.1万，发病率(11.6%)和死亡率(18.4%)均居全球恶性肿瘤的首位[1]。我国肺癌的发病率和死亡率也居恶性肿瘤的首位，据国家癌症中心统计，2015年我国新发肺癌病例约78.7万，死亡病例约63.1万[2]。肺癌的治疗方式主要取决于病情分期及患者的一般状况，放射治疗(简称放疗)是重要治疗手段之一，既可对中早期肺癌行根治放疗或放化疗联合治疗，也可对晚期肺癌行姑息减症放疗[1]。本文对放疗在肺癌中的应用进行综述，以供参考。

一、放疗在非小细胞肺癌中的应用

肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，其中NSCLC约占80%[2]。针对不同分期、病理类型及驱动基因状态的肺癌，放疗的目的和疗效有所不同。

1.放疗在早期NSCLC中的应用

早期[Ⅰ、Ⅱa期，国际抗癌联盟(UICC)2017第8版肺癌TNM分期]NSCLC的标准治疗方案为手术治疗，但许多患者有长期吸烟史，部分患者伴有严重的心肺功能下降而无法耐受手术。对无法耐受手术的早期NSCLC患者，行立体定向放疗(SABR)较为安全有效。RTOG0236研究是首个针对临床上无法手术切除的早期肺癌行SABR治疗的多中心研究，结果显示患者的3年肿瘤控制率为98%，3年生存率为56%。随着临床试验逐步进行，54 Gy/3 F的治疗剂量模式已成为RTOG临床研究对不可切除周围型肺癌患者行SABR治疗推荐的标准分割模式[3]。CHISEL研究比较了SABR与常规放疗对无法手术Ⅰ期肺癌患者的疗效，发现SABR组2年肿瘤控制率明显高于常规放疗组(89%比65%，P=0.008)，SABR组中位总生存(OS)期长于常规放疗组(5年比3年，P=0.027)[4]。SABR的治疗效果优于常规放疗，但存在一定风险，尤其是对中央型肺癌行SABR治疗，因为主支气管、大血管及食管对SABR耐受性较差。有研究显示，SABR治疗肿瘤距离主支气管1～2 cm时，非肿瘤性死亡风险增加，当距离<1 cm时，非肿瘤性死亡风险明显增加[5]。美国放射肿瘤学会(ASTRO)指南推荐，当肿瘤临近近端支气管树、心脏和心包膜时，建议SABR应分割4～5次，若评估SABR风险太高，也可给予6～15次分割[6]。欧洲放射肿瘤学会(ESTRO)推出相应指南，根据肺癌位置分为3种情况：(1)外周型肺癌给予45 Gy/3 F；(2)靠近胸壁的肺癌给予48 Gy/4 F；(3)中央型肺癌给予60 Gy/8 F。对无严重并发症及不良风险、预期效果好的患者仍建议使用54 Gy/3 F的分割模式[7]。最近一项临床研究发现，中央型肺癌SABR治疗正常组织能耐受的最大分割模式为60 Gy/5 F[8]。总之，对早期外周型肺癌，SABR治疗效果较好，不良反应轻，而中央型肺癌的SABR治疗仍需更多前瞻性临床研究来验证其安全性及最佳剂量分割模式。

2.放疗在局部晚期NSCLC中的应用

局部晚期(Ⅱb期、Ⅲ期)NSCLC分为可切除和不可切除两类。对不可切除的局部晚期NSCLC，标准治疗方案为根治性同步放化疗[9]。放疗靶区包括原发灶及转移淋巴结累及野，目前较公认的根治性处方剂量为60～70 Gy，2 Gy/F，放疗最佳剂量暂不明确[10]。虽然从放射生物学的角度看，提高放疗剂量可以提高肿瘤局控率，但实际情况并非如此。RTOG0617是一项针对Ⅲa/b期肺癌同步放化疗的Ⅲ期随机对照临床研究，其比较60 Gy和74 Gy放疗剂量的疗效发现，放疗剂量为60 Gy患者的预后更好，中位生存时间更高(28.7个月比20.3个月)[11]。该研究分析发现，随着放疗剂量的增加，机体心脏和肺部受量增加，由此引发的心肺不良反应增加，延长治疗时间，甚至出现放疗相关死亡，影响患者预后。RTOG0617研究证实单纯提高放疗剂量并不能使患者获益，提示放疗方案制订更需要个体化，需注意放疗不良反应的发生，尽量降低正常组织受量。如可以完善正电子发射计算机断层显像(PET)/电子计算机断层扫描(CT)检查，不仅能使肺癌分期更加全面，也可使靶区勾画更加精确，特别是针对存在肺不张的患者，可以缩小放疗靶区，降低危及器官受量。RTOG0617研究的生存数据高于既往研究，部分原因为其中91%患者有PET/CT分期。研究证实，PET/CT在常规检查确诊为局部晚期NSCLC的患者中仍发现有24%已经存在远处转移[12]。另外，可以采用更新的放疗技术保证放疗的实施，如调强适形放疗(IMRT)、影像引导放疗(IGRT)、容积旋转调强放疗(VMAT)及质子放疗等，可以提高疗效并降低不良反应[13-15]。

对可切除局部晚期NSCLC患者，若术后切缘阳性，需行术后辅助放疗(PORT)；若手术切缘阴性，一般无需行术后放疗，但对术后分期pN2的患者，PORT存在一定争议。既往一项Meta分析纳入9项随机对照研究共2 128例患者，结果显示PORT组和单纯手术组2年生存率分别为48%和55%(P=0.001)[16]。PORT组的生存率反而更低，考虑术后放疗明显增加不良反应的发生及死亡风险，使患者生存时间缩短，因此，当时并不主张行术后辅助放疗。但该研究存在不少缺陷，如放疗设备和技术落后、纳入患者分期不明确等。随着放疗设备的改良和放疗技术的进步，许多临床研究得到不同的结果。Lally等[17]回顾性分析了1988～2002年7 465例NSCLC患者的数据发现，与单纯手术比较，对pN2患者术后放疗可以使患者5年生存率提高(27%比20%，P<0.05)，而pN0～1患者术后放疗不获益。同样，耶鲁大学一项包含30 552例Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的回顾性研究显示，对于pN2期患者，PORT组的5年生存率明显高于单纯手术组(34.1%比27.8%，P<0.01)，而对于pN0～1期患者，PORT组5年生存率反而降低[18]。综上，运用现代放疗技术可使pN2期NSCLC患者术后生存获益，但术后放疗明显增加放疗毒性，建议行多学科诊疗(MDT)，仔细权衡术后放疗的治疗获益及风险，同时也需要更多前瞻性研究进一步确定术后放疗的获益人群。

3.放疗在晚期NSCLC中的应用

晚期NSCLC主要以全身治疗为主，以控制症状为目的的姑息放疗在肺癌中应用广泛，在缓解脑转移、骨转移及其他转移灶症状方面发挥重要作用。

脑是肺癌常见的转移部位之一。肺癌脑转移患者应在全身治疗的基础上，针对脑转移行局部治疗，主要包括手术和放疗。脑转移最早的主要治疗手段为皮质醇激素、甘露醇脱水治疗和全脑放疗，30 Gy/10 F和40 Gy/20 F是常用的全脑放疗剂量分割模式。全脑放疗虽对脑部亚临床病灶有一定控制作用，但受限于正常脑组织的安全剂量，难以根治颅内病变，而且对神经认知功能损伤较明显。SABR的出现使脑转移的放疗有了新选择。SABR具有剂量集中、对周边正常组织损伤相对较小的优点。对于脑寡转移灶，单纯SABR比全脑放疗使患者生存获益更高，且对神经认知功能的损伤更小[19]。最新研究结果显示，对转移灶数量为5～10个的脑转移患者，SABR对比全脑放疗仍可达到不劣于寡转移灶的局部控制率和生存期[20]。

骨转移也是肺癌的常见转移部位之一，发生率约为10%～15%，常可引起骨相关不良事件，如骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症等，严重影响患者生活质量，显著缩短生存期[21]。放疗能迅速且有效地缓解骨质破坏和软组织受侵导致的疼痛，还能有效地预防病理性骨折和缓解脊髓压迫症状，从而改善患者生活质量，延长生存期。既往研究结果提示，SABR可显著提高患者的局控率，并可更快、更显著地缓解骨痛症状，对周边正常组织保护也更好[22]。常用的剂量分割方式为30 Gy/10 F，20/5 F，单次8～10 Gy。

肝脏和肾上腺也是肺癌容易转移的部位，既往治疗方案以全身治疗为主，放疗干预较少。随着SABR技术的出现，特别是近来寡转移概念的提出，已经有越来越多的证据表明，针对寡转移灶的积极放疗可以给患者带来生存获益[23]。一项Ⅱ期临床研究结果显示，99例出现寡转移的肿瘤患者(其中18%为NSCLC)至少有1～5个转移灶，67%患者接受SABR治疗，其生存期较对照组明显改善(41个月比28个月)[24]。

对晚期肺癌患者，通过MDT模式，有计划、合理地制定个体化治疗方案是必要的。而SABR作为一种新放疗技术可提供有效的治疗，又能更好保护患者的正常组织，在晚期肺癌放疗中扮演着越来越重要的角色。

二、放疗在小细胞肺癌中的应用

1.局限期SCLC患者的放疗

早期(T1～2N0M0)SCLC的标准治疗是手术治疗。近来越来越多的研究显示，SABR也可取得较好疗效。2017年一项多中心回顾性研究报道显示，74例Ⅰ期不可手术SCLC患者的中位年龄为72岁，中位照射剂量为50 Gy/5 F，接受SABR治疗3年的局部控制率为96.1%，3年的OS率为34%[25]。对不可手术局限期SCLC患者，同步放化疗仍是标准治疗方案，而且推荐化疗2个周期后应尽早介入放疗。如患者不能耐受同步放化疗，也可行序贯化放疗。放疗靶区目前主张为原发灶+转移淋巴结，放疗推荐剂量为45 Gy，每次1.5 Gy，2次/天，共3周[26]；放化疗后疗效达到完全缓解或部分缓解者，可考虑行预防性脑照射(PCI)[27]。

2.广泛期SCLC患者的放疗

广泛期SCLC的治疗以化疗和免疫治疗等为主，因SCLC恶性程度高，肿瘤生长速度快，常伴有明显的症状。伴有上腔静脉综合征、脊髓压迫症的临床症状明显患者推荐先行放疗快速缓解压迫症状，再行化疗和免疫治疗等。而对临床症状较轻的广泛期SCLC患者，推荐先化疗再行放疗，因SCLC对化疗较为敏感，可缩小照射体积，有利于放疗的顺利完成。

3.SCLC患者的PCI治疗

SCLC患者2年内脑转移发生率高达50%～80%，因存在血脑屏障，化疗药物较难以足量浓度入脑。研究表明PCI可以降低SCLC患者脑转移的发生率，一项包含7个临床试验共987例SCLC患者的Meta分析结果显示，PCI减少了16%的死亡风险，患者3年生存率从15.3%增加至20.7%。脑转移的发生率也减少54%[27]。目前，对放化疗后达到完全缓解和部分缓解的局限期SCLC推荐PCI已成共识，推荐的放疗剂量为25 Gy/10 F。但是对广泛期SCLC患者是否要行PCI需酌情考虑。EORTC开展的随机对照临床试验评估了286例对初始化疗有反应的广泛期SCLC患者，发现PCI组有症状的脑转移风险低于对照组(14.6%比40.4%，P<0.001)，1年生存率高于对照组(27.1%比13.3%)[28]。日本开展的一项Ⅲ期多中心临床研究未得到相同结果，同样为广泛期SCLC患者，尽管PCI组脑转移发生率降低了21%(48%比69%，P<0.000 1)，但OS期无改善，甚至略降低(11.6个月比13.7个月)[29]。基于以上研究，对于广泛期SCLC，应酌情考虑PCI治疗，对于一般状况差、有严重合并症的患者不推荐行PCI。

三、放疗联合免疫治疗

众所周知，同步放化疗是Ⅲ期不可切除NSCLC的标准治疗模式，但近20年其疗效未见明显改善，直至免疫治疗的兴起。近期越来越多的临床研究提示放疗与免疫治疗有协同作用。PACIFIC研究是一项Ⅲ期多中心随机对照研究，纳入713例无法进行手术治疗的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化疗后分为两组，接受程序性死亡受体-配体1(PD-L1)抑制剂(Durvalumab)组和安慰剂对照组。Durvalumab组无进展生存(PFS)期较对照组明显延长(16.8个月比5.6个月，P<0.001)，客观缓解率(ORR)显著增加(28.4%比16.0%，P<0.001)。2018年该研究数据更新，Durvalumab组较对照组2年生存率延长10.7%(66.3%比55.6%)，中位PFS期提高12.1个月(28.3个月比16.2个月)[30]。因此，2018年NCCN指南将Durvalumab作为不可切除的Ⅲ期NSCLC同步放化疗后的推荐治疗。PEMBRO-RT是一项Ⅱ期多中心随机对照研究[31]，纳入76例晚期NSCLC患者，试验组为Pembrolizumab联合SABR治疗，对照组为Pembrolizumab单药治疗，治疗12周时，试验组和对照组的ORR分别为36%、18%(P=0.07)，中位PFS期分别为6.6个月、1.9个月(P=0.19)，中位OS期分别为15.9个月、7.6个月(P=0.16)。虽然ORR增加1倍，但结果并未达到该研究设计的最终目标。不过该研究中PD-L1阴性亚组生存获益明显提高，提示需要更大规模的临床试验进一步明确Pembrolizumab联合SABR治疗的疗效。总之，免疫治疗是NSCLC最新的研究热点，放疗联合免疫治疗已取得一些初步成效，仍需更多大型的前瞻性研究来证实。

四、放疗的个体化治疗和展望

肺癌的放疗已经进入精准个体化治疗时代，放疗的介入时间、治疗方式、技术方法、分割模式也越来越复杂。同时放疗是一把双刃剑，在治疗肿瘤时，也存在不良反应，如放射性肺炎、肺间质纤维化、放射性食管炎、放射性脑神经损伤等，特别是与化疗、靶向治疗、免疫治疗联合治疗时，可能存在毒性的叠加。

MDT通过放疗科、肿瘤内科、胸外科、病理科、影像科等共同讨论，互相补充，获得准确、及时、全面的诊断，制定最佳个体化治疗策略，有利于肺癌治疗的全程管理。首先是首诊诊断的准确性和全面性，需有明确的病理诊断，包括分子基因分型的确定，要结合多种影像学手段明确分期，建议肺癌患者完善PET/CT检查[12]。治疗方案上行MDT确定最佳治疗方案，明确放疗时机。当放疗方案确定后，治疗实施更需精细管理。放疗靶区计划的设计可采用CT和MRI、PET/CT融合的方式做到尽量精细；放疗技术上可采用调强放疗及SABR技术尽量减少危及器官的受量，从而降低不良反应的发生[13]。在治疗过程中，可采用图像引导技术、锥形束CT(CBCT)配准以降低摆位误差[14]。呼吸运动也是影响肺癌精确放疗的重要因素之一，因呼吸运动会导致肿瘤位移，所以一般情况下需要扩大放疗靶区以避免肿瘤脱靶。临床上可以通过主动呼吸控制技术和呼吸门控技术来解决这一难题。主动呼吸控制技术需患者配合长时间屏气，不适合高龄及肺功能较差的患者。而呼吸门控技术可通过人体体表光学标志或植入体内金标，实时追踪肿瘤进行放疗，从而间接缩小靶区范围，使患者可自由呼吸。在放疗过程中可以使用CBCT减少肿瘤形变带来的误差，实现自适应放疗。放疗最常见的不良反应为放射性肺损伤，围放疗期避免呼吸道感染也是减少放射性肺损伤的重要因素，研究显示吡非尼酮可明显改善放射性肺纤维化从而改善患者预后[32]。总之，肺癌放疗的不良反应可防可控，但需要个体化全程管理。

此外，放疗联合免疫治疗是目前研究的热点，因肺癌放疗最常见的不良反应为放射性肺炎，而间质性肺炎也是免疫治疗的常见反应之一，联合治疗的安全性也需要更多的临床实践来认识，放疗联合免疫治疗的最佳模式还需深入探索。目前也有很多临床研究正在进行中，这可能是未来提高肺癌放疗疗效的新选择之一。

综上，放疗在肺癌中的应用非常广泛，需根据患者的分期和个体特征综合判断，制订最佳放疗方案，使肺癌患者安全地完成放疗，提高生活质量，延长生存期。