1例病原菌不明复杂性尿路感染的抗菌药物选择分析

姜 晖 薛云飞 张晓旭 李玲玲 褚智君 刘晓红

河北省唐山工人医院 河北唐山 063000

复杂性尿路感染(complicated urinary tract infection，CUTI)是指患者反复发生尿路感染或迁延不愈，且常合并有尿路系统异常或/和系统性疾病或免疫功能低下[1]。对复杂性尿路感染的治疗相对困难，具有起效慢、疗程长、复发率高、细菌清除率低等特点，而近年国内大量抗菌药物的应用也使得尿路感染病原菌的分布发生改变，并诱导耐药性的产生。本文通过1例病原菌不明的复杂性尿路感染患者抗感染治疗过程，从常见病原菌及耐药菌入手，对抗菌药物的合理选用进行药学分析和探讨。

1 病历报告

1.1病历资料 患者，女，66岁，身高164cm，体质量61kg。因“发热伴尿痛3周”收治入院。患者诉3个月前曾因大肠埃希菌尿路感染入院治疗，经头孢曲松 2g，静滴，1/日，治疗7天出院。患者在2018年6月3日无明显诱因再次出现发热，体温38.0℃，伴乏力、尿痛，自觉尿色加深如浓茶样，伴右下腹间断隐痛，自服感冒药后体温降至正常。之后每日午后出现发热，T37.5～39.0℃，偶伴寒战，乏力，尿痛同前。5日后至外院就诊，诊断上考虑“尿路感染”，间断给予“左氧氟沙星”，“依替米星”治疗，效果均不佳，热峰无明显下降，换用阿莫西林克拉维酸1.2g，静滴，2/日治疗，热峰稍有降低，但临床症状未改善。6月24日因“发热伴尿痛3周”收治我院。患者自发病以来，精神、食欲、睡眠可，大便无特殊改变，体质量下降1kg。患者1.5年前行卵巢肿瘤细胞减灭术，既往有糖尿病史6年，血糖控制不佳；对莫西沙星过敏。体格检查：体温(T)38.6℃，血压(BP)：115/75，脉膊(P) 63次/分，尿痛，膀胱区轻压痛，双肾区无叩击痛，腹平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。入院诊断：①复杂性尿路感染； ②卵巢透明细胞癌(卵巢肿瘤细胞减灭术后，6程化疗后)；③糖尿病。

1.2检查结果 2018年6月8日血常规：白细胞(WBC) 13.88×109/L，中性粒细胞计数(NEUT)% 82.4%；尿常规：白细胞 ++(175.5/μL)，尿红细胞++(58.9/μL)，细菌计数 424.9/μL，尿蛋白(-)。6月24日血常规：WBC 14.03×109/L，NEUT% 90.4%；超敏C反应蛋白(hs-CRP) 114.84mg/L，红细胞沉降率(ESR) 68mm/小时；血小板压积(PCT)：0.14ng/mL； G试验(-)；尿常规：白细胞+(42.5/μL)，尿红细胞++(30.4 /μL)，细菌计数 152.5/μL，尿蛋白(-)；尿糖(Glu) 9.4mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c) 11.8%(>9%血糖控制很差)；肝肾功能未见异常；CD4+295个/μL(参考范围410～1120个/μL)。2018年6月26日血常规：WBC 16.90×109/L，NEUT% 92.7%；Glu 5.4mmol/L ；hs-CRP 117.29mg/L，ESR 87mm/小时，尿培养：普通培养经鉴定无细菌生长。2018年6月29日血常规：WBC 12.24×109/L，NEUT% 76.2%，hs-CRP 52.76 mg/L，ESR 58 mm/小时，肝肾功能未见异常；尿常规未见异常，尿培养经鉴定无细菌生长。2018年7月10日血常规：WBC 4.62×109/L，NEUT% 56.1%，hs-CRP 2.76mg/L，ESR 16mm/小时，肝肾功能未见异常。

1.3临床诊疗过程 依据患者的入院诊断，临床医师参考患者3个月前曾患大肠埃希菌尿路感染，对头孢类抗菌药敏感。入院后经验性选用头孢他啶2g ，静滴，每8小时1次，抗感染。针对患者血糖控制不佳给予降糖治疗。头孢他啶治疗3天，患者间断发热，最高体温38.7℃，尿痛，炎症指标有所升高，患者抗感染治疗效果不佳。药师根据患者病情查询了相关资料，建议医师治疗药物上可选择厄他培南，疗程2～3周。改用厄他培南抗感染治疗2天，热峰较前下降，尿痛症状好转。用药后第3日患者体温正常，炎症指标有所降低，考虑抗感染治疗有效。后期继续厄他培南抗感染治疗，患者无发热和尿痛症状，用药期间多次做尿培养但均无阳性结果。入院第17天患者情况平稳，厄他培南已完成2周疗程患者出院，1周后门诊随诊。出院诊断：①复杂性尿路感染；②卵巢透明细胞癌(卵巢肿瘤细胞减灭术后，6程化疗后) ③糖尿病。

2 讨论

2.1病情分析 复杂性尿路感染的发生取决于致病菌的致病力和机体防御机能，易感因素有年龄、慢性全身性疾病如糖尿病、慢性肾功能不全，免疫功能降低等[2]。患者虽然尿培养阴性，但结合临床症状、尿常规及患者的基础情况，如老年女性、有糖尿病史并血糖长期控制不佳、机体防御能力降低、近3个月内曾有过大肠埃希菌尿路感染，符合复杂性尿路感染的诊断。

2.2讨论 对于复杂性尿路感染的致病菌，2013年欧洲泌尿外科学会指南指出，常见的是大肠埃希菌、变形杆菌、克雷伯菌、假单胞菌、粘质沙雷菌和肠球菌，其中大肠埃希菌是最常见的致病菌。患者院外和入院后的头孢他啶抗感染治疗效果均不理想，而所用的抗菌药物均能覆盖尿路感染常见的病原菌，考虑可能存在耐药的致病菌，但患者在用药期间尿培养一直为阴性，结合患者情况考虑可能为反复抗菌药的使用筛选出耐药的大肠埃希菌引起的感染。2014年《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》中指出，大肠埃希菌最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)[3]。患者的情况具备产生ESBLs大肠埃希菌尿路感染的危险因素，如近期有过大肠埃希菌尿路感染、反复使用抗菌药物、反复住院、老年女性、有糖尿病和免疫功能低下等基础疾病。治疗上ESBLs菌株仅对碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等保持较高的敏感性[4]。患者起始治疗失败的另一个原因可能为产AmpC酶的大肠埃希菌导致。通常情况下AmpC表达水平较低，但在β-内酰胺类抗生素等诱导剂的作用下则会大量产生，相比ESBLs其具有更宽的底物谱且对酶的抑制敏感性较低[5]。目前对AmpC酶稳定的药物主要有碳青霉烯类和第四代头孢，患者院外应用阿莫西林克拉维酸和入院后序贯的给予头孢他啶，极大可能诱导大肠埃希菌产生了AmpC酶，导致治疗失败。随着β-内酰胺类抗菌药尤其三代头孢菌素的选择性压力，筛选出的革兰阴性杆菌不仅能产ESBLs，也能产AmpC酶，这种情况已经成为一个日益严重的问题[6]。2014年《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》指出尽管目前有的细菌同时产生ESBLs和AmpC酶，但临床上并不需要准确测知是否同时产这两种酶，因为两者均首选碳青霉烯抗生素治疗。

通过对患者致病菌的分析，针对产ESBLs和(或)AmpC酶的大肠埃希菌的感染，抗感染治疗首选碳青霉烯类抗菌药，根据这类药物的药物代谢动力学/药物效应动力学选择合适的药物及用法用量。碳青霉烯类抗菌药临床上常用的为第一类对非发酵革兰阴性菌作用有限的厄他培南和第二类对非发酵革兰阴性菌作用较好的亚胺培南、美罗培南、比阿培南和帕尼培南等。这类药物主要以原型从肾排泄，单次给药后0～12小时累计尿中排泄率分别为亚胺培南60%～80%，美罗培南80%，厄他培南76%，帕尼培南30%，比阿培南60%～70%，这些药物都可以用于复杂性尿路感染，但该类药物属于“特殊使用”的抗菌药物，临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重的后果。目前多项研究发现厄他培南对产ESBLs和AmpC肠杆菌科细菌作用很强，由于其不覆盖铜绿假单胞菌和不动杆菌等不发酵糖革兰阴性杆菌，故还能避免筛选铜绿假单胞菌和不动杆菌的耐药[7]。由于厄他培南的低耐药筛选性，其治疗后不易增加耐药菌的产生，保证了后续治疗并防治耐药菌在病区内传播。而且厄他培南的溶媒要求不能用葡萄糖，这也适应了患者糖尿病的要求。厄他培南在同类药物中血浆半衰期最长(4小时)，其它几种碳青霉烯药物均为1小时，，每日1 g 单次剂量，其血药浓度在第24 小时仍可覆盖常见病原菌[8]，同时厄他培南还具有抗生素后效应，故1天给药1次即可满足感染的治疗，耐受性好。综上所述，对于患者可能产ESBLs和(或)AmpC酶的大肠埃希菌的复杂性尿路感染可以选择碳青霉烯类的厄他培南治疗。

2.3治疗措施和效果 患者选用厄他培南1g，静滴，1/日抗感染治疗2天后症状缓解，证明抗感染有效，选用的药物能很好地覆盖病原菌，对于患者病原菌的分析评估和药物选择较为合理。对于厄他培南的用药疗程，2013年《欧洲泌尿外科学会指南》和2014年《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》推荐治疗7～14天，有时需延长至21天。根据患者治疗效果较好，情况稳定，厄他培南治疗14天后出院随诊。通过这例病原菌不明复杂性尿路感染患者抗感染治疗的分析讨论，临床药师总结：①临床上对复杂性尿路感染患者在获得药敏试验结果之前经常采用经验性治疗或不规范的抗菌药物治疗导致耐药的出现，特别是产ESBLs和(或)AmpC的肠杆菌科细菌。②对于产ESBLs和(或)AmpC的肠杆菌科细菌的复杂性尿路感染治疗上要选择有效的碳青霉烯类抗菌药，但不要盲目的选用这类抗菌药中最广谱的，要根据这类抗菌药的作用特点选择恰当的品种。③药师可以利用自身的药学知识辅助临床医师优化治疗方案，合理使用抗菌药，延缓耐药发展、改善患者预后，保障患者用药的安全有效。