颅颌面口腔综合征的遗传学思考

段小红

（军事口腔医学国家重点实验室，口腔疾病国家临床医学研究中心，陕西省口腔医学重点实验室，第四军医大学口腔医学院口腔罕见病与遗传病门诊，口腔生物学教研室，陕西 西安 710032）

口腔颌面外科临床工作中会遇到各种各样的综合征，这些综合征患病率低，通常伴随其他多器官、组织的结构异常或功能障碍，临床表型复杂，病情较重。 如何诊治这些疾病一直是口腔颌面外科的难点。 通常遗传因素是导致这些综合征发生的主要原因，随着基因组学和遗传学的发展，对综合征的认识也有了不断的深入和变化。 这些认识上的变化可能会对综合征的诊断和治疗乃至未来发展，产生一定影响。 本文从遗传学的角度探讨遗传因素与各类综合征的发生、诊断及治疗的关系，分析遗传学科发展对口腔颅颌面综合征诊治的影响和未来发展可能的变化或特征。

1 遗传因素在综合征产生中发挥的作用

疾病的发生是涉及遗传（内在）和环境（外在）因素的复杂过程，一般遗传因素作为唯一或主要病因的疾病称为遗传病， 绝大多数综合征为遗传病；依据其遗传特征分为单基因遗传病、多基因遗传病（基因组病）和染色体病等，这几个类型的综合征在口腔颌面部均存在[1]。 根据中华口腔医学会口腔遗传病与罕见病专业委员会近期整理的《口腔罕见病名录》（第一 版）[2]，139 种口腔罕见病中的绝大多数都与遗传相关。

1.1 单基因遗传病

由1 对等位基因单独决定遗传性状或遗传方式称为单基因遗传，这种单基因突变所致的遗传性疾病称为单基因遗传病，其遗传方式遵循孟德尔遗传定律，故又称孟德尔遗传病。 根据其致病基因所在染色体及变异的显、隐性性状，单基因遗传病分为5 种： 常染色体显性、 常染色体隐性、X 连锁显性、X 连锁隐性和Y 连锁遗传。

Ⅰ型纤维瘤病属于经典的常染色体显性遗传，该病为良性的周围神经疾病，常累及起源于外胚层的器官，如神经系统器官、眼和皮肤等。 该病可发生于周围神经的任何部位，包括口腔颌面部的三叉神经及面神经，瘤体通常位于面部、颞部、眼部、颈部、舌部及腭部等处，可致颜面部畸形或器官功能障碍，有时伴颅骨缺损。

骨硬化症又称Albers-Schönberg 病、 大理石骨病、石骨症，主要表现为全身弥漫性骨密度增高，多发骨折、继发贫血、视神经萎缩等症状，有时伴有神经系统症状和免疫缺陷。 该病口腔颌面部特征为颅顶变厚、颌面骨发育异常、牙萌出迟缓、先天缺牙、畸形牙等。 该病存在遗传异质性，受其致病基因的定位影响，遗传模式分为多种类型，包括常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传[3-4]。

X 连锁相关的综合征包括外胚层发育不良，低血磷性佝偻病等。 外胚层发育不良表现为2 个或者多个外胚层结构异常，累及皮肤及其附属结构、牙，间或波及中枢神经系统等；种类多、表型差异大，其中很多都具有口腔颌面部的表型， 如先天缺牙、颌面骨发育不良等。 低血磷性佝偻病是磷酸盐重吸收障碍所导致的一组佝偻病，其遗传模式分为X 连锁显性和隐性遗传、常染色体显性和隐性遗传；临床表型差异大，包括生长迟缓、骨软化、低磷血症和肾功能异常，口腔颅颌面特征包括牙发育异常、颅缝早闭等。

1.2 多基因遗传病

多基因遗传又称多因子遗传，是由多个微效基因的累加效应控制的遗传性状，一般与环境因素共同作用，所导致的疾病称为多基因遗传病或多因素遗传病。 多基因性状往往受环境因子的影响较大，因此这类性状或疾病也称为复杂性状或复杂疾病。

唇腭裂是口腔颌面外科常见的一类畸形，综合征型和非综合征型的唇腭裂都可能受多基因遗传因素影响， 其中非综合征型唇腭裂受多基因遗传因素影响更大，一些口腔颌面肿瘤与多基因遗传也有关。

1.3 染色体病

染色体病是由于先天性染色体数目或结构异常引起的一系列临床症状的综合征，又称染色体综合征，包括染色体数目异常和结构畸形。 迄今为止，已正式命名的染色体异常综合征有百余种，发现各种染色体异常5 000 余种。 大多数染色体病都有明显的口腔颌面部表现，比如21 三体综合征、13 三体综合征等[1]。

Robin 序列征最早由法国医生Pierre Robin 于1923 年提出，又称Pierre Robin 综合征，是指以小颌畸形、腭裂和舌后坠三联征为特征的一系列综合征[5]。 这些综合征产生的原因既有单基因遗传，也有染色体异常，包括4 号染色体长臂缺失、6 号染色体长臂缺失、11 号染色体长臂复制等[6-7]。

免疫缺陷、 着丝粒不稳定和面部异常综合征（immunodeficiency， centromeric instability and facial anomalies syndrome） 是由于1 号、16 号或9 号染色体着丝粒附近特征性重排所致的免疫缺陷疾病，主要表现为体液免疫缺陷、单个免疫球蛋白缺陷或多种免疫球蛋白低下、特征性面型（圆脸、眼距宽、塌鼻梁、内眦赘皮、小颌、巨舌和低耳位），以及生长发育迟缓[8]。

2 遗传因素对综合征诊断的影响

2.1 病史采集与遗传模式

病史采集是正确诊断的一个关键。 对于遗传性疾病来说，其家族史的询问尤其重要。 经典的孟德尔遗传模式直接影响患病家庭中的患者数量、性别比例等，比如显性遗传表现为代代遗传，隐性遗传表现为隔代遗传。 常染色体遗传病患者家族中的男女性别比例相近；而性连锁的遗传病则不然。 了解这些特征，临床医生可以通过询问家族史掌握亲属患病情况，判断该病的遗传模式，形成诊断[9]。

需要注意的是，受多基因遗传影响的综合征也具有家族聚集倾向，且患者亲属的患病率高于群体患病率，但在一个家庭中并没有明显的孟德尔遗传方式。

2.2 临床诊断与分子诊断

对具有遗传特征的综合征来说，少部分可以从病史记录中获取的信息被诊断。 一些具有丰富临床经验的医生可能会根据患者典型的临床表现，结合病史、家族史和临床表型，以及必要的辅助检查，较容易地完成临床诊断。

但还有很多综合征的诊断需要通过遗传咨询才能确诊。 产生这一现象的原因在于遗传病自身的特殊性，只有把临床诊断与病因诊断（分子诊断）有机结合起来，才算是给予该病一个完整的诊断。 以下列举的是一些特殊的遗传现象对临床表型产生的影响。

2.2.1 遗传异质性 遗传异质性是影响疾病诊断的一个重要因素，指一种遗传性状是由多个不同的遗传物质改变所引起，遗传异质性分为基因座异质性和等位基因异质性。

基因座异质性是由不同基因座的基因突变引起的，即同一种表型是由不同基因的突变引起。 如颅缝早闭常影响头颅和脑的正常发育，可单独发生或者出现于某些综合征， 如Apert 综合征、Crouzon综 合 征、Pfeiffer 综 合 征、Muenke 综 合 征、Saethre-Chotzen 综合征、Antley-Bixler 综合征等。 另1 个例子为一侧颜面短小畸形或称半面短小征（hemifacial microsomia），第一、二鳃弓综合征（first and second branchial arch syndrome）， 主要表现为患侧面部短小，皮下软组织薄弱，面神经发育不良，面横裂，外耳畸形，下颌骨发育不良等骨骼畸形；其发病机制的研究由来已久，该病既有散发病例，也有家系的报道，其遗传模式可能与常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或染色体异常有关。 目前对常染色体显性遗传的一侧颜面短小畸形研究发现， 其候选基因包括SALL1、BAPX1和MYT1等多个基因[10-12]。

等位基因异质性是指某一遗传病是由同一基因座上的不同突变引起的，即一个基因不同类型的突变可导致同一遗传病；但有时不同位点的变异所引起的临床表型有差异，表现为临床上难以区别的2 种疾病，或者表型截然不同的2 种疾病。等位基因异质性是单基因病临床表现多样化的重要原因。 如电压门控氯通道7（voltage gated chloride channel 7，ClC-7）的编码基因是CLCN7，CLCN7的突变可以引起3 种类型的骨硬化症，包括婴儿型恶性常染色体隐性遗传骨硬化症、中间型常染色体骨硬化症及Ⅱ型常染色体显性遗传骨硬化症[3-4]。

异质性这一概念对于遗传病的基因诊断和确定基因治疗靶点具有重要意义，因为不同病因引起的同种疾病或者同一种病因引起不同的疾病，直接影响该病的遗传方式、临床表现、发病年龄、预后及复发率等，需要引起临床医生的注意。

同时，遗传异质性的存在增加了综合征的临床诊断难度，必要的时候需要通过适宜的遗传学检测方法确定其病因，进行必要的辅助检查和实验室检查，以提供预后和疾病严重性的重要线索，最终给予分子诊断。

2.2.2 外显不全 外显不全（reduced penetrance）也会影响综合征的临床诊断。 外显不全是指不是所有含显性致病基因突变的个体都能显示出临床表型的现象。 外显不全的发生可能与生长发育、时间、性别等有关， 与性别有关的外显不全又称限性遗传。成骨不全是一种主要累及骨骼、肌腱、筋膜、韧带、牙本质和巩膜等的疾病， 典型特征为骨骼脆性增加，其临床表型差异大。 口腔颌面特征表现为Ⅰ型牙本质发育不全，颅骨、颌骨发育不良等；患者可以同时出现多发性骨折、 耳聋和蓝色巩膜的症状，也可只有其中1 种或2 种表现[13-14]。 一些携带CLCN7基因突变的个体并未表现出典型的骨硬化症特征[3]。

2.2.3 基因多效性 1 个或者同一对等位基因的突变可以导致多种器官组织产生特异的症状或体征，称为基因多效性（pleiotropy）。 很多综合征同时出现口腔颌面部畸形和其他多器官和组织的异常即是这个道理。 作为口腔临床医生，不仅需要仔细检查口腔颅颌面的表型特征，也需密切观察其他器官或组织的异常，只有把这些特征结合起来，才能有效诊断和鉴别诊断。

2.2.4 其他特殊现象 单基因遗传病中存在一些非孟德尔遗传现象， 如基因组印记 （genomic imprinting）或称遗传印记（genetic imprinting），后者是指致病基因亲源性（父源或母源）的不同可导致不同的临床表型。 某些基因只有来自父亲时才具有转录活性，来自母亲的基因则不表达；相反，某些基因只有来自母亲时才具有转录活性，来自父亲的基因则不表达。

Beckwith-Wiedemann 综合征又称脐膨出-巨舌-巨大躯体综合征或EMG 综合征，主要表现为巨舌，小头，脐膨出，肝、肾、胰腺、心脏等脏器不成比例的肥大，常伴随肿瘤的发生。 该病的致病基因为胰岛素样生长因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）。健康个体携带有2 个IGF2 基因拷贝， 分别来源于父母，其中来源于父亲的IGF2 基因正常表达，而来源于母亲的IGF2基因沉默。Beckwith-Wiedemann 综合征产生的原因在于IGF2 印记丢失， 导致IGF2双倍表达，最终导致胎儿“过度生长”[15-16]。如果2 个IGF2 都沉默，则会发生Silver-Russell 综合征，表现为子宫内发育迟缓、出生后生长迟缓、特殊面容、躯体不对称及其他较不恒定的症状[17]。 Beckwith-Wiedemann 综合征和Silver-Russell 综合征的临床特征截然相反，一个过度生长，一个生长受阻，虽然都和IGF2 有关，但机制截然不同。

其他对综合征的临床诊断有影响的还包括单亲二体性、遗传早现、动态突变和表观遗传等。 表观遗传是指单细胞或多细胞的生物不依赖基因中的核苷酸编码序列，而是通过其他途径，如碱基修饰的改变导致基因表达水平发生变化，并将这些变化的遗传信息向后代传递。 表观遗传变异可自发地出现和逆转，也受其他遗传因素和环境因素影响。

3 遗传因素对综合征治疗的影响

3.1 对症治疗

目前已知的单基因遗传病有6 000~7 000 种，与口腔颌面相关的约占1/3， 其罹患部位可能涉及颌面部的各个部位和一些细小的角落。 这些疾病临床表现的复杂多样决定了治疗方法的多样性，但其治疗核心即对症治疗；主要原因在于这些疾病生来就有，发生于生殖细胞的基因变异决定了其病变的持久性和广泛性，所有的治疗都堪称“对症治疗”。对于一些畸形和缺损可以采用外科手术的方法恢复一定的外形和功能，同时联合正畸、修复等多学科修复牙颌畸形。 目前针对遗传病和罕见病药物的研发也在开展， 一些已经上市或正在申请上市，如针对凝血因子类遗传病、 遗传性代谢病的药物等，其目的就是通过药物来改善机体的代谢水平[18-19]；还有一些综合征伴随肿瘤的生长，抗肿瘤药物也是治疗方法之一。 很多基因治疗目前还在试验阶段，其适应证和安全性的未知因素较多[20-22]。 关于通过不同类型的干细胞对症治疗综合征， 目前尚在摸索阶段[23-24]。

3.2 治疗手段的选择

了解综合征发生的遗传学背景和生物学基础对选择正确的治疗手段很重要。 骨硬化症的特征为骨密度增高，破骨细胞功能降低。 由于部分骨硬化症患者造血功能和免疫功能低下，容易继发各种感染，其中颌骨骨髓炎是常见的并发症之一。 由于颌骨的病理特征，此类感染易反复发作，死骨形成缓慢，在治疗时需要特别注意清除死骨的时机。 此外，骨硬化症患者存在牙发育异常，主要表现为牙萌出异常、埋伏牙发育不全、牙根发育不全、牙釉质发育不全等。 在根据病情拔除患牙时要特别注意患牙周围的情况。 在很多情况下，拔牙创很难愈合，其原因在于颌骨本身处于病理状态，破骨和成骨活性可能同时下降，常规拔牙术后，愈合难度会加大[25]。

3.3 治疗时机的选择

巨颌症又称家族性颌骨纤维异常增殖症，是一种少见的颌骨多囊性病，约80%的病例有家族遗传倾向，表现为常染色体显性遗传特征。 主要特征为上、下颌骨呈对称性和无痛性肿大，其他累及部位为股骨和腓骨。 巨颌症通常在2～5 岁发病，最初几年颌骨快速膨隆；青春期后，病变基本稳定；进入成年期后， 异常增长的纤维组织可以被骨组织替代，有些患者成年后的面形基本恢复正常，因此有人认为巨颌症是一种良性的、自限性的疾病[26]。巨颌症的手术时机对预后十分重要，有观点认为应在青春期结束后再行手术。 过早手术可能会导致病变复发，后期再诊时，因失去巨颌症典型的临床或病理特征导致正确诊断和治疗的难度加大，需要借助基因诊断确诊[27]。 骨硬化症患者在5 岁前采取骨髓移植治疗会有较好的疗效， 能够促使患者的骨髓腔发育，恢复一定的造血功能[28-29]。

3.4 多学科联合诊治

基因多效性决定了综合征的临床特征多样化，因此其治疗也很难由1 个科室完成，口腔颌面外科医生可能需要与多方合作，如其他口腔临床专科医生、遗传专业人员、其他临床医学专业人员等。

4 未来思考

4.1 遗传咨询的应用和推广

遗传咨询是遗传专业人员（遗传咨询师、临床遗传学家等）通过与咨询者交流，帮助其理解疾病发生和发展中的遗传因素，进而使其适应疾病对医疗、心理和家庭的影响。 简要地说，遗传咨询就是帮助咨询者了解所患疾病的遗传病因、诊断、治疗、预防及预后等方面的相关信息。 遗传咨询主要包括通过了解家族史来评估疾病的发生或再发风险率；进行有关疾病的遗传分析、实验室检测、治疗及预防的教育，并提供与疾病有关的求助渠道；辅导促进知情选择和逐步认识和接受所患疾病及其再发风险[30]。

随着人类对遗传性疾病认识的深入，遗传咨询在公众生活中的作用越来越重要。 遗传病筛查的普遍开展，使得遗传咨询从过去的少数人，变成现在几乎所有有生育要求的人的共同话题。 随着糖尿病、高血压、肿瘤等疾病致病机制的深入研究，特别是遗传因素在复杂疾病发生中的重要作用被揭示，遗传咨询的内容越来越广，不再仅仅局限于以往的出生缺陷干预等。

唇腭裂畸形是先天性畸形中最为常见的病症之一， 每1 000 例新生儿中一般有1~2 例先天性唇腭裂。 目前“二胎”政策放开，产前检查的分量越来越重，胚胎期检出唇腭裂的机会增多。 对于“准妈妈”来说，特别是出现过流产、第1 胎为唇腭裂或其他畸形患儿的“准妈妈”，胎儿发育是否正常是她们最关心的问题。 目前国家卫生健康委员会等部门规定医疗机构必须检出的6 种严重胎儿畸形包括无脑儿、脑膨出、开放性脊柱裂、胸腹壁缺损伴内脏外翻、单腔心、致死型的软骨发育不全，唇腭裂畸形并不在此规定之内。

在这种新形势下，患者或者家属会咨询一些更复杂的问题，提出更多的医疗需求，不再满足于治疗患病个体，也开始关心下一代或者其他家族成员的患病风险。 面对这些新的复杂问题，口腔医生一方面需要通过继续教育等多种方式掌握一定的遗传背景知识，另一方面需与临床遗传学家和遗传咨询师合作，对患者或者家庭成员开展正规有序的遗传咨询，告知疾病再发的风险，帮助其应对遗传病诊疗过程、心理和家庭的影响等。

4.2 引入分子诊断

正如前文中提到的，分子诊断是遗传病诊断的关键， 只有明确了其真正的致病基因和变异位点，才能全面了解疾病发生的特点、临床特征及未来可能发生的变化。 分子诊断有助于各类综合征的最终确诊，而这些诊断也必将有利于临床医生选择最适合的治疗方案。

4.3 综合征病种和数量的变化

随着产前检查和基因筛查的开展，更多女性在孕前或孕中了解到自己有生育畸形儿的可能性。 胚胎植入前的遗传学筛查是指胚胎着床之前，对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测，分析胚胎是否有遗传物质异常的一种早期产前筛查方法。 根据检测结果挑选正常的胚胎植入子宫，提高患者的临床妊娠率。 该技术使一些染色体病或其他伴随重大畸形遗传病的发生率减少。

B 超等畸形筛查技术可以较早地观察到各类畸形胎儿的发生， 这些畸形有些严重危害患儿的健康，有些则较轻微，如单纯性唇腭裂，可以通过出生后的手术治疗来解决。 有些孕妇和家属特别不希望其子女因为畸形承受压力或歧视，即便这些畸形不是重度畸形，也不会威胁生命，后期可以通过手术治疗达到很好的效果；但家长因为过度担心或者追求完美，故选择终止妊娠或其他干预措施。 这种现象可能会导致口腔颅颌面畸形的发病率在未来逐渐减少。

4.4 精细化的个性治疗

很多综合征患病率低、 临床特征复杂多样，属于罕见病， 患者数量在全球可能不足千人甚至更少。 知道这些综合征特征且能够正确诊治这些疾病的医生凤毛麟角，对于很多临床医生来说，一生中遇到同一种综合征的概率很低。 在这种情况下，综合征的诊治需要更多的知识储备和临床技能，也更能体现临床医生的综合诊治能力。 只有基于对疾病全面的了解，有效运用遗传学的知识或借助学科之间的合作，做出正确诊断，选择适合的治疗方式，才能提高各类综合征的诊治水平。

4.5 各类遗传新技术的多方影响

基因编辑（gene editing）是一种能对生物体特定目标基因进行修饰的基因工程技术， 实现对特定DNA 片段的修饰或改变。基因编辑已经开始应用于基础理论研究和生产中，其在植物和动物的基因功能研究中十分普遍。 如何采取基因编辑技术治疗人类遗传性疾病尚待商榷，主要涉及相关技术的安全性、特异性，社会伦理和政策许可等许多问题。

随着各种基因测序技术的发展和应用，医疗单位、生物技术公司或其他团体逐渐拥有了一定数量的遗传资源和基因数据，如何储存、管理和应用这些资源和数据，如何保护患者的隐私是我们面临的一项严峻考验。2019-05-28，国务院总理李克强签署第717 号国务院令，公布《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》， 以促进有效保护和合理利用我国人类遗传资源，维护公众健康、国家安全和社会公共利益。 这些举措从宏观层面和具体实施方面提出了具体的要求，必将在未来发挥重要作用。 此外，除了国家政策的引导和管理、社会伦理的制约和影响外，还需要强大的计算机平台、大数据管理、云端技术的开发和应用。 因此，遗传新技术也必将与生物信息新技术和计算机新技术互相促进和发展。