儿童突发性感音神经性聋的研究进展

韩静 王斌全 于文永

突发性感音神经性聋(sudden sensorineural hearing loss, SSNHL)(下简称突聋)为耳鼻咽喉头颈外科的常见急症，是指72小时内突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失，且至少在相邻的两个频率听力下降≥20 dB[1]。儿童突聋是指年龄在18岁以内的儿童突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失[2]，该病有自愈的倾向，斯坦福大学的学者Mattox在对88例(年龄最小10岁，最大79岁，平均年龄为46岁)突聋患者进行的前瞻性研究中报道该病的自愈率为65%，大多数自愈发生在2周内[3]。由于本病病因复杂，目前仍未对儿童突聋的最佳治疗方案达成共识，本文主要结合近年来国内外儿童突聋的研究文献，综述儿童突聋的流行病学、病因及其发病机制、治疗、预后影响因素，以期对该病的个体化治疗提供参考。

1 儿童突聋的流行病学

SSNHL在成人中较为常见，德国学者Klemm报道了2004年德累斯顿市突发性聋的年发病率为160/10万[4]。据Alexander等报道，在2006～2007年期间，美国的SSNHL的发病率为27/10万，其中18岁以下儿童的发病率为11/10万[5]，14岁以下儿童的发病率为3.5%，9岁以下儿童的发病率为1.2%[6]。我国2006年第二次全国残疾人抽样调查显示，0～14岁儿童听力残疾人数占听力残疾人群总数的1.53%，其中0～6岁占0.49%，7～14岁占1.04%。儿童因为年龄小不能及时准确表达症状且单侧耳聋不易被家长及时发现，容易延误就诊，错过治疗的最佳时机[7]，从而影响儿童语言及其智力发育，给家庭和社会造成巨大的经济负担。因此，关注儿童的听力健康已刻不容缓。

2 儿童突聋的病因及其发病机制

儿童突聋的病因尚未明确，只有10%～15%的患者能查到病因[8]，常见的病因主要有病毒感染、微循环障碍、自身免疫性疾病、耳毒性药物、遗传因素、精神心理因素等。

2.1病毒感染 病毒感染是国内外学者普遍认同的导致儿童突聋的病因，致病机制可能是病毒经血液进入大脑，再经过内淋巴囊或从血管纹到耳蜗，使血管内膜发生水肿，造成血球粘连，形成血栓，使管腔狭窄阻塞，从而影响内耳功能[9]。常见的病毒有巨细胞病毒、腮腺炎病毒、单纯疱疹病毒等。

2.1.1巨细胞病毒感染 巨细胞病毒感染是年龄非常小的儿童突聋最常见的环境因素，影响0.2%～2.5%的活产新生儿。巨细胞病毒感染包括症状性感染和无症状性感染；症状性感染主要导致双侧听力丧失，无症状性感染主要导致单侧听力损失[10]。国内学者关方霞早在1995年就采用PCR和EILSA方法在1例6岁突聋儿童的血清中检测出了巨细胞病毒DNA及抗体，经常规治疗及抗病毒药物治疗后，结果转阴[11]。 在Li等[6]的一项回顾性研究中，79例突聋儿童病毒抗体检测中，有68例抗巨细胞病毒IgG抗体检测阳性，据此推测巨细胞病毒感染是儿童突聋的主要原因。日本学者Furutat收集了134例(双侧46例和单侧88例)突聋患儿保存的干脐带，在8.7%的双侧和9.1%的单侧突聋患儿干脐带中检测到巨细胞病毒DNA，在该研究中有三分之一的儿童在出生时通过了新生儿听力初筛，但在随后的数月或数年内发生了迟发性的听力损失[12]。此外，有研究认为对于有症状的巨细胞病毒感染儿童应用更昔洛韦治疗有良好的效果[13]。

2.1.2腮腺炎病毒感染 腮腺炎病毒引起的大部分听力损失表现为单侧极重度感音神经性聋且治疗困难[14]。Chen等[15]在5例(5～11岁)突聋患儿的病史调查中证实其均有腮腺炎病史和腮腺炎病毒检测阳性，其中4例为单侧耳聋，1例为双侧耳聋，值得注意的是5例患儿都没有腮腺炎疫苗接种史。Hashimoto等[16]的研究显示，在7 502例腮腺炎患儿中约1/1 000合并听力损失, 绝大多数表现为单侧极重度听力损失, 鲜有双侧听力损失, 约半数患儿表现为明显的眩晕症状, 且听力预后差。王小亚等[17]回顾性分析了儿童突发性听力下降的病因，1/3～2/3的患儿发病时或发病前有明确的上呼吸道感染症状，然而，随着腮腺炎疫苗的应用，由腮腺炎病毒引起的听力损失逐渐减少[18]。

2.1.3单纯疱疹病毒 单纯疱疹病毒感染包括症状性感染和无症状性感染，无症状感染的潜伏期可为数月或数年[19]。Noorbakhsh等[20]在16.7%的原发性感音神经性听力损失儿童的外周血中检测到了单纯疱疹病毒的标记物。有研究显示，儿童突聋主要与单纯疱疹病毒1型有关[21]，听力损失可累及单耳或双耳，听力损失程度从中度到重度，常伴有严重的神经系统并发症[22]。先天性单纯疱疹病毒感染的途径多为母婴传播，产妇在妊娠后期感染该病毒或产道内有明显的病变时更容易感染新生儿[19]。 另外，动物研究已证实单纯疱疹病毒家族中的双链DNA病毒1型和2型可导致听力损失和前庭症状，在感染该病毒的动物模型中发现鼓室和前庭纤维化、外毛细胞丢失、血管纹和耳蜗盖膜萎缩，并且在耳蜗神经纤维(包括传入神经末梢和传出神经末梢)中发现有病毒衣壳[23]；在Nomura[23]、Esaki[24]、Stokroos[25]等的三项动物研究中均发现单纯疱疹病毒感染后引起的颞骨改变与人类突发性聋的颞骨改变相似。

2.2微循环障碍 耳蜗的血液供应主要来自迷路动脉，迷路动脉分为前庭动脉、耳蜗固有动脉和前庭耳蜗动脉三个分支且其均为终末支，因此耳蜗微循环极易发生血栓形成、血流减少和血管闭塞。Li等[6]对133例突聋患儿的血液进行了检测，有40例(30.1%)患儿的血小板水平升高，提示凝血功能增强。Schieffer等[26]回顾性研究了2011～2016年期间发生听力损失的儿童，分析了儿童缺铁性贫血和听力损失发生率之间的关系，结果表明患有缺铁性贫血的儿童发生突聋的风险增加；可能的原因为缺铁引起耳蜗内的螺旋神经节细胞减少，以及通过改变琥珀酸脱氢酶和过氧化物酶活性增加内耳细胞的过氧化损伤；但是，关于纠正缺铁性贫血和改善听力之间的关系在本研究中尚未得到证实。此外，Bulgurcu等[27]的研究支持慢性炎症引起微血管损伤，在慢性炎症过程中中性粒细胞含量高可引起内皮损伤，该研究比较了健康儿童与突聋患儿的中性粒细胞/淋巴细胞比率，结果显示：健康儿童组的中性粒细胞/淋巴细胞比率低于突聋患儿组，突聋未痊愈的患者中性粒细胞/淋巴细胞比率高于治疗后1个月恢复的患儿，且差异均有统计学意义。

2.3自身免疫性因素 Li等[6]的研究对65例突聋患儿进行了免疫学检查，其中有22例IgE抗体升高，6例IgM抗体升高，因此怀疑免疫机制是儿童突聋的病因之一。Greco等[28]认为循环抗体与内耳抗原或活化T细胞交叉反应，损害内耳。

2.4耳毒性药物 耳毒性药物是我国儿童突聋的发病原因之一，有文献报道，氨基糖苷类药物致突聋占药源性聋的86.5%[29]。其可能的致病机制有以下几种：①氨基糖苷类药物能集聚在耳蜗毛细胞的线粒体部位，刺激氧自由基的产生，一旦超过了耳蜗组织的抗氧化能力时，就会使听觉系统发生进行性损害；②药物对耳蜗毛细胞的急性损伤会破坏感觉上皮结构的完整性，这将影响毛细胞损伤后的修复；③毛细胞的能量代谢会受到药物的干扰[30]。Takumida等[31]发现当氨基糖苷类药物刺激豚鼠螺旋器感觉细胞时会产生大量的对细胞有破坏作用的NO和活性氧，这些机制都会使毛细胞受到损伤，导致突聋。此外常见的耳毒性药物还有化疗药物、非甾体抗炎药、抗疟药、利尿剂、降压药和精神类药物等。因此，在使用这些药物时应该严格掌握药物的使用剂量，同时还需仔细询问患者的家族史、用药史和疾病史。

2.5遗传因素 目前认为，突发性聋可能是由遗传因素和环境因素相互作用引起的疾病。遗传因素在儿童耳聋病因中的比例高达50%～60%[32]。遗传性耳聋又分为综合征型聋和非综合征型聋，而非综合征型聋是先天性聋的主要表现形式。据报道炎症应激相关基因中的TNF-β+252 A一>G基因变异和补体因子H基因中的Y402H基因多态性与突发性聋发病有明显相关性[33]；而与血栓形成相关的血小板基因807TT基因型[34]和与应激反应相关的基因细胞色素CC纯合子与突聋预后相关[35]，携带5G/5G凝血相关基因型的突聋患者具有较好的听力恢复趋势[36]；此外，还有血管张力调节相关基因中的内皮素-1可能与突发性聋存在相关性[33]；目前已经鉴定出与耳聋相关的基因100多个，其中GJB2、SLC26A4及线粒体DNA12SrRNA基因突变是导致遗传性聋发生的最常见致病基因[37]。

2.5.1GJB2基因 GJB2 基因是导致先天性遗传性聋最常见的耳聋基因，该基因的突变主要导致隐性遗传的DFNB1耳聋，其主要的发病机制为GJB2 基因突变使主要负责细胞间信号转导的缝隙连接蛋白Connexin 26表达异常[38]。我国最常见的GJB2基因突变位点主要有235delC、299_300delAT、176_191del16等[39]；与GJB2基因突变相关的患儿发病年龄主要集中在婴幼儿期，以极重度听力损失为主[40]。

2.5.2SLC26A4基因 在我国，SLC26A4是导致大前庭水管综合征的致病基因。我国大前庭水管综合征占儿童期耳聋发病的20%～28%[38]。Wu等[41]的一项病例对照研究将磁共振成像应用于一组突聋儿童，其中有两例被诊断为前庭水管扩大。本病导致耳聋的机制是由于内淋巴液经扩大的前庭水管从内淋巴囊倒流于耳蜗或前庭，从而损伤毛细胞。大前庭水管综合征的主要临床表现为双侧感音神经性聋，听力损失以进行性、波动性为特点。常因堕床、玩耍或体育活动中的轻度碰撞或感冒造成突然的听力下降[42]。

2.5.3线粒体基因( mtDNA) 线粒体遗传属母系遗传，线粒体DNA突变主要与氨基糖苷类药物性聋有关。导致耳聋的主要基因是线粒体DNA 12SrRNA ，该基因与氨基糖苷类药物性聋相关的分子基础是A1555G突变，临床上可导致“一针致聋”现象的发生[43]。

2.6精神心理因素 精神性聋是指无器质性疾患的假性听觉障碍，又称非器质性聋，在儿童中表现为伪聋。据文献报道[44]，伪聋占儿童突聋病因的1%～3%，通常发生在8～9岁和12岁这两个年龄段，且女童多于男童。伪聋的患儿大部分与家庭、社会、心理因素有关，对此类患儿应该进行仔细的鉴别诊断，以免造成误诊和过度医疗。

2.7其他病因 Grundfast等描述了5例伴外淋巴瘘的患儿为SSNHL的病因[45]；一例外淋巴瘘患儿接受了一次探索性鼓膜造口术填塞瘘管，术后患儿听力由重度改善为中度至重度混合性聋[46]。

3 儿童突聋的干预手段

3.1药物综合治疗 糖皮质激素是目前治疗儿童突聋的首选药物，同时加用改善微循环、营养神经的的药物，对于初始治疗后疗效不佳者，在患儿配合的情况下可加用鼓室内或耳后注射糖皮质激素作为抢救治疗。另外，自第一次欧洲高压医学共识会议以来高压氧治疗一直被推荐为欧洲突聋患者的一种可选治疗方法。在我国，高压氧治疗虽然没有作为一种标准治疗手段，但在儿童突聋中，高压氧治疗作为辅助治疗手段与常规治疗方法相结合，仍是一种常用的辅助治疗[27]。肖玲等[47]回顾了2年内72例(87耳)2～16岁突聋儿童采用糖皮质激素+改善微循环+营养神经+高压氧治疗效果，同时对有感染指征的患儿给予抗炎、抗病毒药物治疗，2周后总有效率为56.32%。值得指出的是，美国突发性聋临床实践指南中不提倡常规开具溶栓剂、血管扩张剂、血管活性物质和抗病毒药物[48]。

3.2分型治疗 除了综合治疗外，钱怡[49]、李凤娇[50]等根据患儿不同的听阈曲线采取分型治疗，不同的听阈曲线发病机制不同，低中频下降型的发病机制可能为膜迷路积水，受损部位主要在蜗顶，治疗主要采用激素+改善微循环药物；中高频下降型的病变部位以蜗底为主，发病机制可能为毛细胞损伤、离子通道障碍，使用激素、改善微循环药用的基础上加用利多卡因治疗；平坦型的损伤部位既有蜗顶又有蜗底，可能与血管痉挛有关；全聋型的发病机制可能为耳蜗总动脉血栓形成或血管栓塞，从而造成毛细胞严重损伤。平坦型和全聋型则采用激素+改善微循环+降低纤维蛋白原的药物治疗。

3.3糖皮质激素治疗 国外对于儿童突聋患者的治疗多首选口服或静脉使用糖皮质激素；鼓室内注射糖皮质激素有时被用作单独的初始治疗，也有与全身使用激素联合应用，或将其作为全身应用激素失败后的抢救性治疗[27，46，51，52]。

3.4其他治疗 Kim 等[53]报道了一例15岁患者在发病后93天，进行七次鼓室内类固醇治疗无效后接受针刺+艾灸治疗后，纯音听阈、语音识别阈和单词识别得分均有改善。

综上所述，虽然国内外都将糖皮质激素作为治疗突聋的首选方法，但是文献中关于儿童使用激素的类型、给药方式、初始剂量、最大使用剂量、开始减量的时间及持续使用时间的报道各不相同；对于疗效的判定虽然都以纯音测听为准，但是关于完全恢复、显著或轻微恢复的定义不统一，从起病到最后一次纯音测听的间隔时间不等，因此，无法判定儿童治疗的最佳方式[54]；另外，传统的中医学博大精深，希望今后在中西医结合治疗突聋方面有新进展。

3.5人工耳蜗及助听器双模式干预 对于治疗无效的患儿通常采用人工耳蜗及助听器双模式干预，相比于单侧配戴助听设备者，双模式配戴助听设备可以充分利用对侧耳的残余听力，避免对侧未干预耳的听觉剥夺，提高佩戴者的学习能力以及社会融入度；但是其干预效果受到了经济因素、家庭对康复训练的重视程度、父母的参与程度以及家庭中语言的输入程度的影响[55]。

4 儿童突聋的预后影响因素

4.1影响预后的积极因素 学者们认为：①在类固醇可能发挥作用的关键窗口期治疗是儿童突聋预后的积极因素，但对于从起病到开始治疗的最佳时间，不同的学者有不同的观点。肖玲等[47]认为开始治疗的时间小于15天的患儿有较好的恢复率；Kizilay等[18]认为30天后再开始治疗无效。②初始听力损失程度较轻的患儿预后较好，但是专家们形成的国际共识建议：限制纳入标准，减少初始偏倚，考虑到突聋患者的高自愈率，研究对象应该选择中度或至少有中度听力损失的患者来研究类固醇的作用[54]。此外，肖玲等[47]、Li等[6]认为低频下降型听阈曲线与积极的预后有关，Li等[6]认为可识别的听性脑干反应波形和畸变产物声发射是听力恢复的积极预后因素，但是由于样本量比较小，对于听阈曲线、听性脑干反应和畸变产物声发射等预后影响因素还需进一步的研究。

4.2影响预后的消极因素 发病初始为重度听力损失是不良预后因素已经得到了学者们的一致认同[6，7，18，52]。

4.3影响预后的耳侧别相关差异 Chen等[55]的研究首次比较了单侧和双侧突聋患儿的预后及影响预后的因素，结果显示，单侧的预后好于双侧，单侧发病预后较好的与听力损失较轻和早期治疗有关；双侧发病预后较好的与年龄较大有关。

4.4存在争议的预后影响因素 耳鸣和突聋的关联性为66%～93%[56，57]，二者的关系在动物实验中也得到了证实[58，59]。耳鸣是否与儿童突聋相关存在一定的争议，Ha等[51]、Li等[6]、Kim等[52]认为伴发耳鸣的患者预后好，也有的学者认为耳鸣与预后无关[50，60]，还有的学者认为，耳鸣是影响预后的负性因素[61]。

关于眩晕是否影响突聋患者的预后也存在一定的争议，由于前庭与耳蜗的位置相邻，耳蜗与后半规管由同一动脉供血，当该区域血供不良时，易出现突发听力下降伴眩晕，因此，内耳的损伤可能累及到前庭。Kim等[52]、侯志强等[7]、Chung等[62]认为伴随眩晕的突聋患儿预后不良，而Jecmenica等[60]、李凤娇等[50]则认为眩晕与预后无关。

4.5其他 Ha等[51]对42例ISSNHL患者进行了回顾性研究，并与39例健康对照者进行了全血细胞计数检测结果的比较，结果显示中性粒细胞/淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)越接近正常值，听力恢复的可能性越大。Li等[6]回顾性研究了2008年7月至2015年8月期间诊断为突聋的136例2～18岁患儿(151耳)，有77例检测了同型半胱氨酸水平，其中17例(22.1%)升高；同型半胱氨酸可以直接或间接损伤血管内皮细胞，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化，强化血小板的功能并且能促进血栓形成；因此，它可能是儿童突聋的一个危险因素；另外该研究测试了96例患者血浆纤维蛋白原水平，其中26例(27.1%)升高，血浆纤维蛋白原也可能是儿童突聋的重要血清学指标。这些发现为儿童突聋的诊断和治疗提供了重要的临床指标。

5 展望

近年来有关儿童突发性聋的研究较少，尚无多中心、前瞻性、大样本的随机对照实验研究，对于该病的治疗还缺乏循证医学的证据，有待于进一步研究。对健康儿童，建议每年至少进行一次常规血液学和听力学检查，以做到对听力损失的早发现、早诊断、早治疗；另外，近年来随着对干细胞研究的不断深入，干细胞内耳移植在一些动物模型上已取得可靠依据，希望在不久的将来干细胞移植技术能为突聋患儿带来福音[63]。