重视肝肾综合征的基础和临床研究

李 妍， 陆伦根

上海交通大学附属第一人民医院 消化科， 上海 200080

肝肾综合征是失代偿期肝硬化最严重的并发症之一，是一组以肾功能不全为主要表现的临床综合征，主要表现为肾血流量和肾小球滤过率(GFR)下降，肾组织学往往无显著变化[1]。国际腹水俱乐部定义的肝肾综合征诊断标准包括：(1) 肝硬化、腹水诊断明确；(2) 急性肾损伤诊断明确：(3) 连续2 d停用利尿剂并使用白蛋白(1 g/kg体质量)扩容无效；(4)未休克；(5) 当前或近期未使用肾毒性药物；(6)无肉眼可见的迹象提示肾脏结构损伤[2-3]。肝肾综合征通常分为两型：1型肝肾综合征多由感染、消化道出血、大量放腹水等诱因引起，表现为短期内迅速进展的急性肾衰竭，预后极差；2型肝肾综合征进展相对缓慢，多表现为难治性腹水，常在各种诱因下转变为1型肝肾综合征[4]。

循环功能障碍和全身炎症反应是肝肾综合征发病机制中的关键部分。肝肾综合征一经诊断，应积极处理原发疾病及诱因、扩容、联用白蛋白和血管活性药物。部分患者虽经积极治疗无法获得显著临床疗效，此时应考虑使用肾脏替代治疗等过渡期治疗手段，改善肾功能，为肝移植争取时间和创造条件。肝肾综合征病理生理学机制复杂，临床治疗困难、病死率较高，肝移植作为目前唯一的根治手段受到费用、器官来源、术后并发症等因素制约未能在临床广泛应用。本文将结合近年来肝肾综合征基础和临床研究进展及难点问题进行讨论。

1 发病机制

肝肾综合征发病机制较复杂，循环功能障碍、全身炎症反应和肾上腺功能不全等与其发生密切相关，尽管近年来有不少进展和新的认识，但仍有许多问题有待加强研究和进一步阐明。

1.1 循环功能障碍 1988年，Schrier等[5]提出“动脉血管扩张假说”，即肝硬化门静脉高压引起内脏动脉血管扩张，进而引起全身循环功能障碍。这是目前最为经典的肝肾综合征发病机制。肝硬化门静脉高压时门静脉血流动力学异常，局部血管壁受到的剪切应力改变，血管内皮细胞过量释放内源性血管扩张物质如一氧化氮(NO)等。这些内源性血管扩张物质能够引起内脏动脉血管扩张、血管阻力降低，导致有效循环血容量下降和平均动脉压降低，继而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和内脏交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)，使得心输出量和心率代偿性增加，弥补有效循环血容量不足、维持动脉压。肝硬化早期患者门静脉压力往往呈中等程度增高，此时内脏动脉血管扩张和血管阻力降低的程度也属中等程度，机体通过代偿性增加心输出量尚可抵消其对动脉压的影响，将动脉压维持在正常范围内；但是晚期肝硬化患者内脏动脉血管重度扩张，全身血管阻力显著降低，此时心输出量的代偿性增加不足以将动脉压维持在正常范围内[6]。

此外，随着肝硬化进展，50%～60%的肝硬化患者并发肝硬化性心肌病，其特征为心脏舒张功能障碍，对生理性和病理性应激的应答减弱，导致心输出量代偿性增加的幅度降低甚或心输出量下降，循环功能障碍进一步恶化[7-8]。心输出量下降是肝硬化患者并发肝肾综合征的独立风险因素之一，往往提示预后不良[9]。

晚期肝硬化患者循环功能障碍导致有效循环血容量下降、平均动脉压降低，继而激活RAAS和SNS，并参与血管加压素的非渗透性调节，局部内皮素释放也增加。这些血管收缩物质有助于维持有效循环血容量和动脉压，但也会引起水钠潴留和肾脏血管明显收缩。前者导致腹水进一步加重，后者则会引起肾脏血流灌注明显减少、GFR降低，导致肾功能受损[10]。此外，动脉血压在一定范围内波动时，肾血流量能够维持相对恒定，称为肾血流量的自身调节；晚期肝硬化患者肾血流量自身调节功能受损，在相同的肾脏灌注压力下，肾血流量明显低于代偿期肝硬化患者和健康受试者。这可能与SNS亢进有关[6]。

大量研究显示肝肾综合征患者血浆肾素水平和去甲肾上腺素水平明显高于正常，二者分别是RAAS和SNS亢进的标志。血浆肾素活性增高即RAAS活性增高是肝肾综合征发病的独立预测因子之一。在代偿期肝硬化进展为失代偿期肝硬化的过程中，血浆肾素活性逐步提高，在患者并发肝肾综合征时达到峰值，且血浆肾素水平与GFR呈负相关。特利加压素联合白蛋白治疗有效者，RAAS活性明显降低。RAAS活性较高的肝肾综合征患者治疗有效率低于RAAS活性较低者。此外，与肾功能正常的肝硬化腹水患者相比，肝肾综合征患者血浆去甲肾上腺素水平较高，且去甲肾上腺素水平与GFR呈负相关。肝肾综合征缓解后，血浆去甲肾上腺素水平也明显降低。但是，阻断RAAS或SNS可能导致肝硬化患者动脉压明显降低，进一步加剧循环功能障碍、降低肾脏血流灌注，因此并不适用于肝肾综合征的治疗[6]。肝肾综合征患者血浆内皮素水平升高，但内皮素受体拮抗剂Tezosentan无益于改善GFR[11]。失代偿期肝硬化患者肾脏前列腺素E2表达增加，能够扩张肾脏血管，可能对RAAS和SNS过度激活导致的肾脏血管收缩起到一定代偿作用。肝硬化患者使用非甾体类抗炎药可能导致肾损伤，这可能与其抑制前列腺素合成有关[12]。

肝硬化腹水患者大量放腹水的同时如不静脉补充白蛋白，约15%可并发肝肾综合征[13]。这可能与大量放腹水加剧循环功能障碍有关。消化道出血后有效循环血容量下降，诱发肝肾综合征的机制亦然。目前肝肾综合征药物治疗的目的主要是通过使用血管活性药物和白蛋白来拮抗内脏血管扩张、弥补有效循环血容量不足，进而改善肾脏血流灌注，提高GFR。多数患者联用血管活性药物和白蛋白后肾功能得以改善。血管活性药物通过收缩内脏动脉治疗肝肾综合征有效，侧面印证了循环功能障碍在肝肾综合征的病理生理学机制中有重要作用。

1.2 全身炎症反应 细菌感染是肝硬化患者并发肝肾综合征最重要的诱因之一，其中自发性细菌性腹膜炎最为常见。如不采用白蛋白扩容，肝硬化并发自发性细菌性腹膜炎的患者中约30%可并发肝肾综合征，其中并发肝肾综合征者血清IL-6和TNF等促炎性细胞因子水平明显高于未并发肝肾综合征者，且上述促炎性细胞因子水平与NO水平呈正相关。因此，全身炎症反应会加剧血管扩张和微循环功能障碍，促进肝肾综合征进展。肝肾综合征患者中伴发全身炎症反应综合征者高达78%；其中三分之一患有全身炎症反应综合征而没有细菌感染迹象，这表明全身炎症反应是晚期肝硬化患者并发急性肾损伤的关键因素[6]。

健康人仅有少量细菌从肠腔移位，在通过肠道黏膜屏障的过程中或肠系膜淋巴结内被杀灭。肝硬化患者由于肠道屏障功能减弱，对细菌黏附及移位的抵抗作用削弱；兼之免疫系统功能异常，小肠细菌过量生长，导致肠道细菌及其产物移位到肠系膜淋巴结或其他肠外器官。病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)主要来自细菌或细菌产物移位，包括脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、胞壁酰二肽、细菌DNA等。受损的肝组织则会产生损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP)，如高迁移率族蛋白B1、热休克蛋白、透明质酸等。PAMP与DAMP均可激活固有免疫细胞表面的模式识别受体 ，导致中性粒细胞和单核细胞活化，释放趋化因子和促炎性细胞因子。趋化因子能够将大量免疫细胞募集至损伤部位。促炎性细胞因子包括TNFα、IL-6、IL-1等，能够进一步活化单核细胞和中性粒细胞；促进肝脏合成急性时相蛋白；并激活内皮细胞、增加血管通透性进而引起毛细血管渗漏和血管扩张，导致肝硬化患者已存在的循环功能障碍进一步恶化[14]。中性粒细胞在吞噬和杀灭病原体的过程中起关键作用。PAMP与DAMP还能激活树突状细胞，进而活化T淋巴细胞，引发特异性免疫应答[6]。过度的炎症反应可能会导致炎症介质直接损伤细胞和组织，导致器官功能障碍。目前尚不清楚全身炎症反应促进肝肾综合征发病的主要机制是加重循环功能障碍，还是其对肾脏的直接损害，抑或两者兼而有之，尚待进一步研究探究全身炎症反应在肝肾综合征中的病理生理学机制。截至目前，全身炎症反应与肝肾综合征发病相关的证据全部来自临床研究；由于缺乏良好的动物模型来模拟肝肾综合征疾病演进，给深入研究其病理生理学过程和临床药理研究带来一定困难。

1.3 肾上腺功能不全(adrenal insufficiency，RAI) 研究显示，肝硬化患者RAI发病率高达49.4%，其中肝硬化伴脓毒血症者RAI发病率可达60%。RAI发病率随肝脏疾病进展而升高。与未并发RAI者相比，并发RAI的肝硬化患者循环功能障碍更重，肾损伤也更明显，肝肾综合征发病风险明显增高[15]，这可能是由于RAI导致β-肾上腺素能受体数量下调且心肌对儿茶酚胺应答异常，进一步损伤心功能，加剧循环功能障碍所致[16]。

2 治疗

2.1 一般治疗 肝肾综合征一经诊断，应立即停用利尿剂、β-受体阻滞剂、非甾体类抗炎药以及其他可能加重肾损伤的药物；积极处理原发疾病及诱因如早期抗感染等；在尿量及血流动力学参数指导下补液扩容；同时尽快开始包括白蛋白和血管活性药物在内的药物联合治疗。

2.2 白蛋白 白蛋白能够扩容和维持心输出量[17]，有利于改善肝肾综合征患者循环功能障碍；其免疫调节功能可缓解失代偿期肝硬化患者的全身炎症反应[18]。研究[19]显示白蛋白联合特利加压素治疗肝肾综合征疗效优于单用特利加压素。白蛋白给药剂量通常为20～40 g/d，需根据中心静脉压评估并调整剂量以防容量过负荷。

2.3 血管活性药物 目前临床工作中肝肾综合征治疗常用的血管活性药物主要包括特利加压素、奥曲肽、米多君以及去甲肾上腺素。前文提及的“动脉血管扩张假说”是采用血管活性药物拮抗内脏血管扩张以治疗肝肾综合征的理论基础。20世纪60年代临床工作中开始尝试使用血管加压素类似物治疗肝肾综合征，苯赖加压素、鸟氨酸加压素、特利加压素等先后投入使用。上述血管加压素类似物均能够明显增加肾脏血流灌注、改善肾功能，其中特利加压素药物不良反应发生率相对较低，是目前肝肾综合征治疗的首选用药。特利加压素通过选择性与血管加压素V1受体结合发挥相应生理作用。研究[20]显示，特利加压素能够显著提高肝硬化患者全身血管阻力和平均动脉压，改善循环功能障碍；降低门静脉血流量和肝静脉压力梯度，缓解门静脉高压；还能降低血浆肾素活性和肾动脉阻力指数，改善肾脏血流灌注。特利加压素能够改善肝肾综合征患者的肾功能，降低病死率。其中，1型肝肾综合征患者经特利加压素治疗后好转停药者复发率小于20%，且再次用药通常有效；2型肝肾综合征患者停药后复发者则更为多见[19]。研究[21]显示特利加压素联合白蛋白治疗肝肾综合征疗效显著优于单用白蛋白。特利加压素初始给药剂量为每4～6 h静脉推注0.5～1 mg；如用药3 d后血清肌酐浓度降幅不足25%且无明显副作用，可增至每4～6 h静脉推注2 mg[1]。也有学者[22]认为持续静脉滴注特利加压素(2～12 mg/d)同样有效且药物不良反应更少。特利加压素的药物不良反应主要与其强烈的缩血管作用有关，主要包括心肌梗死、心绞痛、皮肤缺血坏死、缺血性肠炎、周围性发绀等[23]。血肌酐浓度是特利加压素治疗有效的独立预测因子之一，血肌酐浓度<2.25 mg/dl者特利加压素疗效更佳[24]。

截至目前特利加压素尚未获得美国食品药品监督管理局许可；无法使用特利加压素时可考虑联用生长抑素类似物奥曲肽与α-肾上腺素能受体激动剂米多君,本方案较特利加压素在改善患者肾功能方面的获益稍逊[25]。

α-肾上腺素能受体激动剂去甲肾上腺素目前主要用于1型肝肾综合征的治疗，因其需经中心静脉导管给药且需在心电监护条件下进行，多用于监护室重症患者。目前认为去甲肾上腺素与特利加压素疗效相当，且不良反应较少[26]。但是针对慢加急性肝衰竭并发肝肾综合征者，去甲肾上腺素疗效不及特利加压素，后者起效更快，在改善肾功能、降低28 d病死率等方面更有优势，治疗无效需开始肾脏替代治疗的患者比例也较低[27]。

2.4 肝移植及过渡期治疗 肝移植是肝肾综合征唯一根治方案，约83%的患者肝移植后肾功能得以明显改善，病死率也明显下降[28]。肝移植术前应尽可能通过药物治疗改善肾功能，降低手术风险。白蛋白联合血管活性药物治疗无效者，尤其是伴有酸中毒、电解质紊乱、体液负荷过重等情况时，应考虑使用肾脏替代治疗。需要注意的是，肝移植术前血液透析时间是1型肝肾综合征术后无法逆转的独立危险因素；术前透析时间每延长1 d，肝肾综合征无法逆转的风险增加6%。因此对于1型肝肾综合征患者，应尽早进行肝移植以改善预后[29]。分子吸附再循环系统治疗肝肾综合征有利于改善多器官功能，降低病死率，亦可用作等待肝移植的过渡性支持治疗。经颈静脉肝内门体分流术分离能够降低门静脉压力和RAAS活性，增加肾脏血流灌注、改善肾功能，提高肝移植术后生存率[1]。

3 总结与展望

循环功能障碍是肝肾综合征发病的关键病理生理学机制。晚期肝硬化患者由于门静脉高压引起明显的内脏动脉血管扩张、全身血管阻力降低、有效循环血容量不足，在此阶段已经无法通过代偿性增加心输出量将平均动脉压维持在正常范围内。肝硬化晚期心输出量也减少，也会导致有效循环血容量减少、循环功能障碍进一步恶化。有效循环血容量不足导致内源性血管收缩系统激活，肾脏血管明显收缩，肾血流量和GFR均明显下降。此外肝硬化晚期肾血流量的自身调节受损也有一定影响。全身炎症反应在肝肾综合征发病过程中也起着重要作用。细菌移位产生的PAMP和受损肝组织产生的DAMP均能激活循环中的固有免疫细胞，引发免疫应答；炎性介质可能直接导致肾组织损伤和循环功能障碍进一步恶化。肾上腺功能不全可能因心功能损伤加重进一步加剧循环功能障碍，最终导致肾脏血流灌注减少、肾损伤；胆汁淤积也会进一步加重肾损伤。由于肝肾综合征成因及发病机制复杂，目前尚缺乏能够较好拟合肝肾综合征病理生理学进程的动物模型，对肝肾综合征病理生理学机制的探究和药理研究主要依赖临床研究，这给肝肾综合征诊治相关研究带来一定困难。既往有学者通过胆总管结扎、二甲基亚硝胺、苯巴比妥+四氯化碳等方法构建肝硬化模型以期获得肝肾综合征实验动物，此类模型肾功能异常的发生率较低且不严重, 主要表现为水电解质紊乱，肾脏血流动力学通常无变化或变化轻微，急性肾功能不全罕见。上述模型不适用于研究肝肾综合征的自然史，但出现肾功能异常的实验动物可用于药物研究[30]。Yoshikuni等[31]采用甲氧氟烷构建肝肾综合征动物模型。王蕊等[32]采用半乳糖胺构建肝肾综合征模型，认为该模型具有可逆性、可复制性等特点。亦有学者[33]采用D-氨基半乳糖联合脂多糖诱导大鼠构建肝肾综合征模型。近年来，有学者[34]通过皮下注射四氯化碳结合腹腔滴注琥珀酰明胶构建肝肾综合征动物模型初见成效。上述模型均能在一定程度上模拟肝肾综合征发病过程中的某些特点，未来应关注肝肾综合征动物模型的研究，遴选合适的动物模型，以便进一步研究肝肾综合征自然史及病理生理学机制，更好的指导临床工作。

既往大量研究显示肝硬化合并肾功能不全的患者尸检通常无显著的肾组织学改变。肝肾综合征进程中肾脏血管收缩明显但可逆，且肝移植后肾功能得以改善。此外，肝肾综合征患者的肾脏可用于肾移植供体。基于上述发现，传统观点认为肝肾综合征的本质是功能性肾功能不全，肾脏无明显器质性病变，因此需除外肾脏器质性病变方可诊断肝肾综合征。但是这一观点近年来也受到质疑。研究[35]显示肝硬化并发肝肾综合征者肝移植治疗后血肌酐平均水平显著高于其他肝硬化患者，这一发现有悖于肝肾综合征传统认知——单纯的“功能性肾功能不全”。有学者提出肝肾综合征并非纯粹的“功能性”肾功能不全，而是从功能性肾功能不全到不同程度肾脏器质性改变逐步演进的一系列疾病谱，这种理解可能有助于更好的指导肝肾综合征诊治和判断预后[19]。肝肾综合征患者对药物治疗的应答不佳或无应答时应考虑是否存在肾脏器质性损伤，及早启动后续治疗。肝移植的临床应用除本身受制于器官来源、经济、术后并发症等因素外，还应注意部分患者虽经肝移植，但术后肾功能仍难以改善，可能需行肝肾联合移植；后者受肾脏供体来源制约，手术风险也增高，对手术指征的把握及时机选取要求颇高。未来应关注肝肾综合征的早期诊断及个体化治疗，临床研究应更加重视不同阶段肝肾综合征患者的病理生理学及临床特点，优化临床治疗方案。