重组人促红细胞生成素(RhEPO)用于腰椎融合围手术期红细胞动员的临床效果观察

李 峰，李文升，张 强，李瑞龙

(贺州市人民医院脊柱骨关节外科，广西 贺州 542899)

腰椎融合手术是椎间盘源性腰背痛、腰椎滑脱、节段不稳、结核、肿瘤、创伤及腰椎二次手术等疾病的主要治疗方法，它以相邻节段融合成一体为治疗的首要目标。从1990～2001年，行腰椎融合手术的患者数量增加了220%[1-3]。慢性贫血是腰椎融合围手术期患者中常见的并发症，长期慢性贫血造成患者的身心疲惫及生活质量下降，需要及时纠正贫血。输血是围手术期纠正贫血最快、最有效的治疗方法，但临床工作中，常常面临血源紧张及输血的各种风险[4]。促红细胞生成素(EPO)是由肾皮质肾小管周围间质细胞和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进未分化的干细胞分化成红系干细胞及对其进一步成熟为成红血细胞、网织红细胞，还对血红蛋白的合成以及注入周围血管等均有促进作用；重组人促红细胞生成素(rhEPO)是作用类似于人体EPO，最早用于临床的重组基因工程药物之一[5]。

有关rhEPO能否改善腰椎融合患者围手术期贫血状况的报道较少。本研究选取2016年1月～2018年6月我科收治的腰椎融合围手术期贫血患者70例，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象：按照严格的纳入与排除标准，收集我院2016年1月～2018年6月共有70例患有贫血的患者在我院脊柱骨科行腰椎融合术，按随机数字表法将患者分为两组，对照组35例，男17例，女18例，平均年龄(71.49±7.11)岁，体重指数(23.56±3.12)kg/m2，术前血红蛋白(Hb)(88.35±7.42)g/L，红细胞(RBC)计数(3.49±1.27)×1012/L，红细胞压积(HCT)(26.53±3.48)%；观察组35例，男19例，女16例，平均年龄(72.83±7.56)岁，体重指数(22.97±3.08)kg/m2，术前Hb(87.59±9.36)g/L，RBC计数(3.54±1.18)×1012/L，HCT(27.39±3.68)%。两组患者的性别、年龄、体重指数、术前红细胞计数、Hb、HCT水平等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准：①年龄>60岁；②患有腰椎退变性疾病，如腰椎管狭窄症、腰椎不稳等，具有腰椎融合术治疗指征；③术前Hb为80～110 g/L；④无合并身体其他系统疾病；⑤同意参与本项研究，签署知情同意书。

1.3排除标准：①血小板异常、凝血功能障碍；骨髓造血功能异常引起的贫血，原因不明性贫血或地中海贫血患者(请血液科会诊)；②对RhEPO及蔗糖铁过敏；③失访患者。

1.4方法

1.4.1治疗及疗效评定方法：所有患者均采用TILF术式行腰椎融合，且手术均由同一组手术医师完成，术中所用融合器及腰椎内固定系统为Bonecage+腰椎后路钉棒系统(由天津市威曼生物材料有限公司生产 )。对照组采用口服铁剂治疗及有效的饮食指导。观察组在对照组基础上术前1～3 d应用rhEPO，皮下注射1万IU/，1次/d，仅在应用rhEPO的第1天静脉补充蔗糖铁100 mg。应用rhEPO或铁剂时，若遇不良反应立即停药并处理，不良反应严重时应请相关科室会诊。 分别于用药前、后记录两组患者的HCT、Hb、RBC计数的变化情况。

2 结果

2.1两组患者Hb、HCT、RBC情况：用药后第4天复查血常规，观察组患者的Hb、HCT、RBC情况均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，术后1周计算腰椎JOA评分,观察组患者的JOA评分高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组患者不良反应发生情况：用药过程中未发生明显的不良反应；对照组发生3例术口浅表组织感染；两组患者住院期间均未输血。

表1 两组患者Hb、HCT、RBC情况

3 讨论

3.1贫血的原因：在中国，随着国家经济的发展带动我国广大人民生活水平的不断提高，行腰椎融合手术的患者有不断增加的趋势；但是腰椎融合手术创伤大，术中出血较多，术后亦存在大量隐性失血。因此，老年患者腰椎融合术后贫血的发病率居高不下，严重影响老年患者的术后康复。第三届国际健康与营养学会(NHANES Ⅲ)调查显示老年贫血主要有3种原因[6]：①缺乏营养性贫血(约占34%)：属于造血原料缺乏所致，以缺铁性贫血(IDA)最为常见，叶酸、维生素B12缺乏导致的贫血较少见；②慢性疾病性贫血(约占32%)：指一些慢性疾病导致的以铁代谢紊乱为特征的贫血。常见于慢性炎性反应、肿瘤等慢性疾病引起的贫血；③原因不明性贫血(约占34%)：涉及多种复杂病因及致病机制的共病状态。

手术导致贫血的机制为[7]：①失血：腰椎融合术创伤大、失血多，老年患者常患有高血压、血管硬化等心血管疾病，术中断裂血管不能正常收缩，血小板凝集性差，术后更易隐性出血，造成术后贫血；特别是术前贫血患者，术后极易发生贫血加重；②老年患者造血机能减退：中老年患者身体各器官功能均有不同程度的减退，尤其是肾脏合成、分泌EPO不足，骨髓造血能力减退，手术更使机体的修复能力受到影响，造成RBC、Hb的再生减慢；③其他原因：术后活血化瘀预防血栓、抗感染等多种药物使用干扰造血等。

3.2纠正贫血对于手术的影响：贫血不仅是一种异常的试验室指标，更应该作为一种严重且可治疗的临床病征。对于手术患者，贫血是较为常见，且与增加术后患者死亡率独立相关。Carson等研究表明，围手术期患者Hb在71～80 g/L时，并发症发生率为9.4%，但死亡风险不高；当Hb≤80 g/L，每降低10 g/L，死亡危险性则提高2.5倍[8]。Myers等研究表明，术前存在贫血的腰椎融合术患者的术后感染率与输血率更高，术后住院时间更长[9]。Wu等在一项大样本回顾性研究中表明，患者术前HCT≤39%与术后30 d死亡率提高有关[10]。总之，早期识别和纠正术前贫血有助于减少甚至避免术后输血发生率。

3.3纠正贫血对术后结果影响：持续贫血不及时纠正会严重影响患者的预后，导致人体多器官出现相关并发症，并且增加手术感染风险、延缓术后康复、延长住院时间、增加致残率及死亡风险。有文献报道，贫血可以降低消化系统功能，引起人机体摄入营养不足，从而加重贫血，形成恶性循环；贫血会引起人体免疫力降低，其机制可能为RBC的减少会减弱人体在防御致病菌入侵过程中发挥调理素的作用，从而降低机体的非特异免疫功能[11]。

减少术后感染率：Rasouli等认为，患者术前Hb≤100 g/L，围手术期感染率明显增加(约4.23%)，术前Hb为110～130 g/L，术后感染率明显降低(约0.84%)[12]。本研究中，所纳入患者术中严格无菌操作，术后规范使用抗生素，结果仅对照组发生3例术口浅表组织感染，考虑与患者术后贫血有关。

缩短住院时间：围术期贫血状态导致患者的住院时间延长。研究显示贫血程度与腰椎融合术后住院的时间呈正相关，当血红蛋白低于8 g/dl时，患者住院时间明显延长。Jans等研究发现Hb调整到高于14 g/dl的患者住院时间较低于该水平的患者明显缩短[13]。此外，研究还发现患者的术前Hb水平大于12 g/dl，能够减少术后输血率并缩短住院时间[14]。

降低术后死亡率：研究发现围手术期严重贫血均显著增加术后死亡率[15]。本研究中未发生死亡病例。

改善术后活动和功能恢复：腰椎融合手术后较高水平的Hb有助于患者的术后康复[16]，贫血是影响术后功能活动和正常行走的独立危险因素[17]。研究发现，术后贫血程度与患者生活质量(QOL)呈正相关：出院时的贫血程度与术后2个月时的QOL评分存在正相关[18]。两组腰椎融合术后1周研究JOA评分,观察组明显优于对照组，研究结果说明：术后给予RhEPO(1万IU)皮下注射，可以使患者术后获得较好的腰椎活动功能，疼痛症状缓解明显，功能锻炼较好，提高临床疗效，改善患者远期的生活质量。

3.4贫血的治疗：对于围手术期贫血患者，一经诊断就应尽早积极治疗，阻止贫血程度加重。

贫血程度对于围手术期并发症和死亡率至关重要。对于需要尽快纠正贫血的患者，输血是达到这一目的的最常用方法[19],也是最快、最有效的方法之一，但我国长期面临血源缺乏、用血紧张的困窘局面，因此异体输血仅用以应对危重症患者的抢救；现在临床上广大医生越来越认同：择期手术的患者使用rhEPO进行围手术期RBC动员。减少异体输血，不仅能缓解用血紧张的困窘局面，而且能控制经血液途径传播的疾病[20]。因此，在保证纠正围手术期贫血的有效前提下，如何减少异体输血，充分调动患者自身的造血机能，是临床不断探讨的问题。

EPO是人体自身的一种糖蛋白和细胞因子，具有调节RBC生成的作用，在成人主要由肾脏产生，且组织缺氧是诱导其产生的关键因素。rhEPO具有与EPO相似的生物学作用，目前在临床上rhEPO被广泛用于治疗许多疾病，如慢性肾功能不全、肾性贫血、癌症、手术后治疗等。许多不同类型的脊髓损伤的动物试验模型已证实rhEPO可以通过多种途径发挥保护急性胸脊髓损伤的作用：具有抑制脊髓损伤区域的炎性反应、降低神经细胞凋亡、改善损伤区域的微循环及增加损伤区域的血液供应、降低脂质过氧化反应、改善试验动物的运动功能。

总之，rhEPO对纠正腰椎融合围手术期贫血有充分动员自身RBC的作用，可加快纠正贫血，减少异体输血，既符合输血管理理念要求，又降低输血相关风险。应用rhEPO治疗期间因造血活跃，导致Hb合成原料包括铁等需求量增加，需要同时联合应用铁剂，避免发生正细胞低色素贫血。在本研究中，纳入的患者数量较少，在接下来的研究中，我们将进一步纳入更多的患者来验证上述的结论。