B型利钠肽在慢性肾脏病非透析人群中的应用性研究

王晓瑜 徐米清

510280 广州，广州医科大学附属第二医院老年科

随着人口老龄化，糖尿病、高血压、肥胖、心血管疾病和其他疾病的患病率上升，据2018年度美国肾脏数据系统的报告显示超过3 000万美国成年人可能患有慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)[1]，同样在我国一项横断面研究的数据显示100人中有10.8人罹患CKD。随着肾功能的恶化，死亡风险呈指数级上升，而心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是导致慢性肾衰竭死亡的主要原因。研究显示，终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者的心血管死亡率达同龄正常人群肾功能的500倍，故早期识别CVD的临床表现并尽早对其进行干预是至关重要的。心脏生物标记物如B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)和N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-Brain natriuretic peptide，NT-proBNP),欧洲心衰指南指出，当NT-proBNP<125 ng/L或BNP<35 ng/L时可排除慢性心衰，NT-proBNP<300 ng/L或BNP<100 ng/L对筛查急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)有着高度的灵敏度，阴性预测值可高达0.94～0.98，这无论对射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)还是射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)都有着同样的适用性。在普通人群中，目前有足够的证据表明这些生物标记物还可用于评估病情的严重程度及其预后。然而，在CKD人群中，肾清除率的下降可能会升高这些生物标志物的血浆水平[2-3]，使得BNP和NT-proBNP在诊断效用、评估预后上具有挑战性，CKD非透析人群中难以区分心源性引起的心衰和肾源性所致的慢性BNP升高。本综述通过详细地回顾利钠肽的生理作用，并就CKD非透析人群中发生CVD的特点、BNP的变化情况、影响因素及可能的机制及其对CVD的预测作用作一简单论述。

一、利钠肽(BNP、NT-proBNP)的生理作用

BNP是在1988年先由日本学者从猪脑中分离出来而得名，人类BNP的发现是在1990年。BNP于全身多脏器中广泛分布，包括脑、心脏、肺脏、消化道、泌尿生殖道等组织，其中以心脏的水平最高，主要存在于心室隔膜颗粒中。其分泌调节有赖于心室的容积扩张和压力负荷增加，当心肌细胞受到牵拉刺激后，首先可分泌 B 型利钠肽原前体(pre-proBNP)，随后形成B型利钠肽原(proBNP)，proBNP 在内切酶的作用下以1∶1裂解为有利钠、利尿、扩血管等生物活性的短片段 BNP 和无生物活性的长片段 NT-proBNP。BNP 半衰期为20 min，主要在大血管等部位降解，通过细胞内吞后经溶酶体、细胞表面的中性内肽酶降解清除；而 NT-proBNP 半衰期为120 min，它是一种惰性肽，经血流丰富的器官(如肌肉、肝脏、肾脏)被动清除，而非经受体介导。NT-proBNP与BNP相比有更长的半衰期、更高的血浆浓度，显得有更高的稳定性，似乎更能预测CHF[4]。然而，不少研究表明BNP的清除对肾脏的依赖性更低，当肾功能严重恶化时，主要通过肾脏清除的NT-proBNP受到更多不利的影响。因此，在CKD人群中相对于NT-proBNP，BNP作为心脏的生物标志物可能更有优势，更能反映心功能的变化，是评估心脏容量负荷及左心功能、预测心衰的敏感指标[5]。然而，Van等通过前瞻性研究在生理学的角度上证明，BNP(3 500Da)和NT-proBNP(8 500Da)作为小分子量蛋白质，基于肾小球的小分子量蛋白质清除理论模型，它们的滤过应该是相似的。这结果和基于观察数据来源的广泛认可的概念是有差异的，这其中仍需进一步探讨。

近年来应用BNP诊断合并肾脏病患者的心功能受到广泛关注，纳入研究人群的CKD分期不同，不同研究者设定的BNP评估心功能的诊断阈值的一致性较低。Jafri等[4]学者建议在CKD 3～5期[肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate，eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]诊断左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%的收缩性心力衰竭(systolic heart failure，SHF)的最佳BNP和NT-proBNP临界值分别为300 ng/L和4 502 ng/L。另一项综合9项研究包含5 612例患者的荟萃分析提出在CKD中晚期(CKD 3～5期)NT-proBNP诊断ADHF的阈值介于1 200～6 000 ng/L，约是CKD早期[CKD 1～2期，eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]的2倍。较高的NT-proBNP阈值并不总是有较高的敏感性和特异性，即使CKD 3～5期的NT-proBNP截点水平明显高于CKD早期，但其敏感度和特异度仍不及CKD 1～2期[6]。最近的一项基于普通人群的研究表明血浆BNP水平与HFrEF及HFpEF相关，并提出相对于HFpEF，BNP与HFrEF存在更强相关性的观点[7]。同样，Kadri等[8]学者的一项根据HFpEF和HFrEF定义BNP截止水平以诊断CKD 3～4期ADHF的研究发现，在HFpEF人群中BNP 诊断ADHF的截断值为415.5 pg/mL，敏感度为71%、特异度为80%，ROC曲线下面积(area under the receiver operation characteristics curve，AUC)为0.79；在HFrEF患者中，在 62%灵敏度和81%特异度的组合下BNP诊断 ADHF的最佳截止值为937.5 ng/L，ROC曲线的AUC为0.78；显然，对于CKD患者来说,BNP在HFrEF人群中诊断ADHF的临界值高于HFpEF。在不同研究中利钠肽诊断ADHF有着不同的阈值，这可能是由于每个研究中的“金标准”都不相同，造成对心衰的诊断很大程度取决于个人的临床判断。

同样，在无心衰的CKD中检测到56%人群的BNP水平均有不同程度地升高，且对于CVD有预测作用[3]。尽管关于BNP加工、清除方面存在着不确定性，其仍可被用作室壁扩张和心脏容量负荷增加的一项极好标记，这似乎跟BNP的利钠、利尿的生理作用是相矛盾的。这可能是当心室受到牵拉时刺激脑钠肽的分泌产生的一种代偿的机制以试图减轻症状，当病因得不到解除致内源性 BNP 数量相对不足、受体反应性下降，不足以逆转容量过载，身体进入失代偿阶段，从而表现为CHF[9]。

二、BNP在CKD非透析患者中的变化

(一)CKD发生CVD的特点及CKD人群BNP的变化情况

1.CKD发生CVD的风险 患有CKD的人群常罹患CVD，随着肾功能的降低CVD的风险在增加，CVD早期难以识别，导致治疗不足，易引起CKD患者死亡。有学者综合了大量队列研究的数据并对传统心血管危险因素及尿白蛋白调整后分析得到CKD 3期患者的心血管死亡率是正常肾功能人群的两倍，CKD 4期患者的心血管死亡率是正常肾功能人群的3倍，而微量蛋白尿(30～300 mg/L)患者的心血管病死率是正常尿人群的两倍以上[10]。有Meta分析表明，在CKD患者中即使没有高血压、糖尿病的基础病，其心血管病死率同合并高血压和糖尿病人群的病死率无明显差异。同样，弗雷明汉心脏研究(FHS)显示非糖尿病、非高血压的CKD患者10年内发生心血管事件在微量白蛋白、中大量白蛋白人群中的发生率由2.9%升至8.8%。这些结果表明CKD患者中CVD的发生率高于一般人群[4，9-10]。

2.CKD发生CVD的危险因素 在CKD的早期阶段心血管风险已经增加，CKD人群中发生CVD可表现为充血性心脏衰竭(congestive heart failur，CHF)、缺血性心脏病(ischemic heart disease，IHD)或左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)。在CKD患者中普遍存在着传统的心血管危险因素如糖尿病、高血压、血脂异常、高龄、吸烟等，但这些因素本身可能不足以解释CKD患者的CVD高患病率[10]。多项研究显示，非传统风险因素也参与其中，包括肾小球低滤过率、白蛋白尿、慢性炎症、营养不良和磷酸钙疾病、血成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)高水平、肾性贫血、血管硬化、电解质紊乱、肾素-血管紧张素系统活性增加、交感神经活性增加、腹主动脉钙化等[11-15]。肾脏特有的非传统危险因素随着CKD的进展与CVD变得越来越相关，CVD的风险也随之增加。

3.CKD人群BNP 的变化情况 BNP是临床上常用的心血管标志物，人们在临床实践中发现即使在不伴有CHF或IHD的部分CKD非透析患者血清中BNP可呈高表达，其在无症状的ESRD患者中的基线值可达肾功能正常人群的10～100倍[10]。一项来自巴基斯坦的横断面研究显示血清BNP水平与eGFR呈负相关，随着CKD 3期进展至5期，BNP的平均水平增加了1.5倍。由此，其根据CKD的分期，制订了BNP评估CHF的最佳截断值[4]。近年来，BNP在CKD人群中对CHF的诊断意义及对其预后的影响已成为研究热点[16-18]。

(二)CKD人群BNP变化的可能机制

1.左心室肥厚 当男性LVMI>125 g/m2，或女性>110 g/m2则为左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)。CKD患者常面临着容量和压力超负荷的状态，由于不同血液动力学刺激的重叠，高血压、动脉硬度、容量负荷超载、肾性贫血等的同时共存可在结构和容量上诱发LVH引起左心室形状的改变，是该类人群发生CVD的重要机制。在LVH人群中常可发现血清BNP水平升高，上升的原因可能与LVH引起心脏肥大进展、心肌重构、毛细血管密度降低导致心内膜下灌注减少和心肌间质纤维化改变等有关。

在最近的一个CKD日本队列(CKD-JAC)的横断面研究显示，CKD 3～5期患者LVH的患病率约为23.4%，与eGFR、白蛋白尿、血脂、收缩压、体质量指数(body mass index，BMI)是独立相关的[14]。然而，Mehra等提出超重或肥胖患者的BNP通常表达减少，这结论和BMI是LVH的独立危险因素是相悖的。但确实有不少研究提出CHF人群中肥胖悖论、逆流行病学的现象，其中的机制可能是CHF患者处于分解代谢状态，肥胖患者具有多种代谢储备，可减少恶液质的发生[19]。这需要我们进一步研究明确CHF患者的合适体重，同时告诉我们在肥胖人群中，正常的BNP水平不能完全排除CHF。

肾性贫血在血液动力学上增加血液粘度、外周血管阻力，同时降低氧气的输送，加强交感神经的活动，从而影响心输出量和心功能，是CKD患者发生LVH的重要预测因子[20]。由此促红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)被广泛用于改善贫血，然而31项试验包括12 956例患者的Meta分析表明给予CKD患者较高的ESA剂量可增加全因死亡率和心血管并发症[21]。

另外，LVH与CKD患者常伴发的钙磷代谢异常引起的维生素D(vitamin d，VD)缺乏、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)浓度增加等也有着密不可分的关系[22-25]。Panizo 等[23]报道了给予慢性肾衰模型的大鼠VDR激活剂、安慰剂的对照研究中发现，VDR激活剂可防止左室壁厚度的增加，也有文献报道VD可抑制心肌细胞肥大和室壁增厚[24]。Covic等在观察性和前瞻性队列研究中表明，VDR低活性增加高血压的风险，在血液透析(hemodialysis，HD)患者中给予活性VD后LVH可得到改善，并提出VD可能通过调节肾素-血管紧张素系统(RAS)在改善LVH中发挥重要的作用。PTH作为尿毒症毒素和离子载体，具有心肌毒性，它促进钙离子进入血管和心肌细胞，引起细胞内钙超载，增加肌细胞的收缩性，一方面可以直接促进血管反应性的增加，增强外周血管阻力升高血压；另一方面，可以导致心脏肥大和纤维化引发LVH。在这项研究中，Custodio等在体外比较了给予不同磷含量和PTH的饮食后发现PTH和磷对心肌组织肥厚的影响是有分离效应的，较高的PTH水平激活蛋白激酶C可引起心肌细胞肥大、激活成纤维细胞，启动心肌间质纤维化诱导LVH。在一个多种族、大样本的CKD队列研究中提到FGF23在LVH发病机制中是与辅因子klotho独立的，其通过钙调神经磷酸酶-T细胞核因子(CaN-NFAT)信号通路的FGF受体依赖性激活引起离体大鼠心肌细胞的病理性肥大，因此长期高水平的FGF23与LVH独立相关。

2.尿毒症的毒素作用 在CKD中逐渐恶化的肾功能常导致“尿毒症环境”，在尿毒症环境下存在着高浓度的硫酸吲哚酚(indophenol sulfate，IS)、硫酸对甲酚(p-cresol sulfate，PCS)、苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetyl glutamine，PAG)、三甲胺氧化物(trimethylamine oxide，TMAO)等尿毒症毒素，与CVD相关[12]。一方面，尿毒症毒素通过不同的信号转导途径导致心脏毒性：研究较多的是IS，动物实验研究提出IS可能通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径介导心脏的重构不良，经p42/44 MAPK和NF-kappaB途径对心肌细胞的促纤维化、促肥大和促炎发挥着重要的作用[25]。通过口服吸附剂(AST-120吸附剂)减少血IS水平的实验研究和临床疗效分析结果一致显示低水平的IS可延缓CKD-CVD的进展。不同的学者在对尿毒症毒素对心血管毒性的观察性研究中出现了不一致的结果：Poesen通过前瞻性研究对448例CKD非透析患者的PAG水平与心血管事件进行分析,结果显示PAG是CVD的强烈而独立危险因素[26]，然而在HEMO试验中，并没有发现患者的PAG水平与心血管结局之间存在关联[27]。事实上，无论这些毒素是否有心脏毒性，增加溶质的清除可减少其可能引起的损害。

晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)是非酶糖基化反应的终末产物，在重度肾功能不全时，AGEs是一种因产生过多或经肾排出减少在血及组织中堆积的尿毒症毒素，其可减少活性氧的产生，增加氧自由基的生成，从而加速血管内发生氧化应激，导致内皮细胞受损，促进粥样硬化的发生，使CVD的发病风险增加。另一方面，有研究显示尿毒症毒素可引起肠道菌群失调继而激活先天免疫、驱动全身炎症反应致免疫紊乱，诱发CKD的并发症，加速动脉粥样硬化的发展[28]。

3.左室舒张末期壁应力 Niizuma等对CHF同时合并CKD或ESRD患者的BNP水平与左心室舒张末期壁应力(left ventricular end diastolic wall stress，LVEDWS)的相关性进行研究。通过多变量分析发现，较高的LVEDWS与BNP浓度增加有关，与肾功能不全无关，同样在开放透析的ESRD患者中也发现血清BNP水平受LVEDWS的影响[29]。这些结果表明，无论是否存在CKD或ESRD，LVEDWS都是BNP水平的强决定因素，其原因可能与LVEDWS增加时引起心室壁变薄、心室过载刺激BNP的合成分泌有关。

4.肾脏清除减少 肾脏清除减少被认为BNP变化的决定因素。研究显示通过缝线结扎双侧肾动脉对肾血流完全限制后BNP的清除率降低约一半，这表明BNP是经过肾脏代谢的。随后在临床实践中也有着同样的发现。Vickery 等对213例CKD非透析患者的研究发现eGFR对血浆脑钠肽浓度有独立影响，即eGFR每降低10 mL·min-1·(1.73 m2)-1,BNP浓度增加20.6%。

(三)BNP变化对CKD非透析人群CVD的预测作用

BNP水平在一般人群的CVD中起着不可估量的作用，在中国的心衰指南中提到BNP的检测被推荐用于心衰的筛查、诊断和鉴别诊断、评估病情的严重程度和预后以及预测出院后的发生心血管事件风险[30]；同样，在CKD非透析患者中，一项前瞻性研究评估了BNP水平和其他变量对入院无心衰患者的住院死亡率、出院后30 d死亡率和3个月再住院率的预测价值，结果表明BNP>600 ng/L可预测出院后30 d死亡率、为期3个月的再住院率的风险[31]。经大量的研究证实，在未合并心衰的CKD人群中，无论是否开放透析，BNP在预测心血管全因死亡率和心血管事件、评估预后及危险分层上都有着重要的价值，可反映心脏的亚临床损害[17]。

三、小结

综上所述，BNP水平在CKD非透析患者中伴随肾功能的进展而升高，其升高一方面与肾源性因素如肾清除率降低、尿毒症的毒素作用有关，另一方面与CKD伴发CVD的有关病理生理改变如LVEDWS增加、LVH密切相关。血BNP的升高可能是由继发结构性心脏病分泌增加以及肾清除率降低所共同决定的。这提示在CKD非透析患者中设定BNP诊断ADHF阈值的时候，要结合不同的CKD分期和考虑CHF的亚型。另外，本文阐述了BNP的影响因素及其机制，为对可控的危险因素及时进行干预提供理论依据，这对减少 CKD 并发 CVD 的发生有着重要的现实意义。然而，本文并未完全阐明肾源性和心源性因素中对BNP水平影响的大小，使得BNP在CKD非透析患者CVD的评估应用上仍然存在着争议，还需要对肾功能不全的患者进行前瞻性临床研究，以得到更精确的诊断切入点提高血浆BNP的诊断能力；关于其发生CVD的可能机制及BNP水平变化的影响因素还待于进一步深入分析。