抗真菌药物在器官移植中的合理应用——基于PK/PD 理论

卜一珊（天津市第一中心医院药学部，天津 300192）

实体器官移植已经成为某些疾病的重要治疗手段。与几十年前相比，尽管今天在手术技术和免疫抑制剂治疗方面有了许多重要进步，使实体器官移植变得更为安全，但术后仍有与上述两方面相关的术后感染风险，其中侵袭性真菌感染对病死率有更大的影响。在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD 理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。药代动力学 （pharmacokinetics， PK）是应用动力学原理、数学模型定量描述与概括药物通过各种途径（如静 脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism） 和排泄（elimination），即药物体内过程中药物浓度随时间变化的动态规律的一门科学。利用PK 模型可以描述药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，应用相关PK 软件计算PK 参数，了解药物的体内过程对制定合理的给药方案、减少不良反应及评估药物相互作用有重要意义。药效学（pharmacodynamics，PD）主要研究药物对病原体的作用，反映药物的抗微生物效应和临床疗效。通过对抗菌药物药效学研究，可以确定抗菌药物对致病菌的抑制或杀灭效果。PK/PD 理论是将药物浓度、时间和抗菌活性结合起来，阐明了抗菌药物在特定剂量或给药方案下血液、组织浓度抑菌或杀菌效果的时间过程，综合考虑药物、宿主和病原菌的相互关系，可以更全面地对药物进行评价，所得结果更符合临床实际。因此，基于PK/PD 原理制定的抗菌治疗方案，可使抗菌药物在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床疗效、安全性，并减少细菌耐药性的发生和发展。

抗真菌药物虽然种类和数量上都远远少于抗细菌药物，但是也同样遵循PK/PD 理论。根据PK/PD 特点，抗真菌药物可分为：① 浓度依赖性：该类药物对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于峰浓度（Cmax），而与作用时间关系不密切，即峰浓度越高，清除致病真菌的作用越强越迅速。评估此类药物的PK/PD 指数有Cmax/MIC 或AUC/MIC。提高此类药物抗真菌药物疗效的策略是提高峰浓度。此类药物包括两性霉素B 和棘白菌素类。② 时间依赖性：该类药物的杀菌效应和临床疗效取决于药物与细菌接触时间，而与浓度关系不密切。评估此类药物的PK/PD 指数有T ＞MIC 或AUC/MIC。提高此类药物疗效的策略是延长药物在体内的作用时间。此类药物包括氟胞嘧啶。③ 介于上述二者之间：该类药物的杀菌效应和临床疗效与时间有关，PAE 或T1/2 较长。评估此类药物的PK/PD 指数有T ＞MIC 或AUC/MIC。此类药物包括三唑类抗真菌药物。

危重症患者由于特殊病理生理状态，其药动学参数往往有较大改变，从而影响了抗真菌药物在体内的过程。因此更应结合PK/PD 理论，优化给药方案，强调负荷剂量的重要性，肥胖患者剂量调整以及血液净化治疗时应采取的给药策略。