IgG4相关疾病最新研究进展

林丽萍，阮一平综述 洪富源审校

IgG4相关疾病(IgG4-RD)可有多器官、多系统受累，最常见累及胰腺、肾脏、泪腺、唾液腺和腹膜后，部分病例可有自发缓解。其特征为病变组织淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化。通常可检测到患者血清IgG4水平显著升高，但也可见于其他疾病如肿瘤、哮喘、过敏和Castleman病等，过度强调血清IgG4水平在诊断中的意义可能导致误诊率增高。由于其表现与肿瘤相似，常常需要与恶性肿瘤鉴别。该病的病理特征是大量淋巴细胞和IgG4 阳性浆细胞浸润，并伴有席纹状纤维化、阻塞性静脉炎、嗜酸性粒细胞浸润。目前对IgG4-RD 的发病机制尚缺乏足够的了解。通常认为B细胞和T细胞在疾病发生过程中起至关重要的作用，但具体机制仍有待进一步阐明。此外，免疫系统的其他成分也参与发病的病理生理学过程。本文就IgG4相关疾病最新研究进展进行综述。

1 IgG4-RD的流行病学

由于IgG4-RD近十几年才被认识且与其他疾病鉴别困难，因此对疾病流行情况的认识仍然有限。IgG4-RD多发于中老年男性，最近一项多中心横断面研究中亚洲患者的诊断平均年龄为57.7岁[1]。而在一项纳入25例儿童IgG4-RD的病例分析中，女性占轻度优势(64%)[2]。目前尚不清楚性别差异产生的原因。

2 IgG4-RD的发病机制

2.1 B细胞 利妥昔单抗可通过诱导B细胞耗竭治疗IgG4-RD，提示B细胞参与了IgG4-RD发病的病理生理学过程。研究发现，循环中CD19+CD20-CD27+CD38+浆母细胞水平异常增高[3]。幼稚的CD20 +前体细胞亲和力成熟后形成浆母细胞，IgG4-RD患者外周血中扩增的浆母细胞大量活化为长寿或短寿浆细胞并产生过量IgG4。血液中浆母细胞的浓度与疾病活动密切相关，经利妥昔单抗诱导缓解后急剧下降，并在复发期间再次升高。即使在血清IgG4浓度正常的IgG4-RD患者中，也可检测到循环浆母细胞计数升高。因此，外周血浆母细胞或可作为指导疾病治疗和监测的生物标志物[4]。

2.2 T细胞 由于IgG4-RD 患者特异性疾病发生率较普通人群高，且可观察到Th2细胞因子如白介素(IL)-4、IL-5和IL-13等的异常分泌，因此通常认为Th2免疫应答在IgG4-RD发病中起至关重要的作用。但是有研究表明，Th2细胞水平异常仅见于具有特异性病史的IgG4-RD患者，而在没有特异性病史的患者中无此现象，提示Th2细胞在IgG4-RD发病机制中或许并不重要[5]。早期的研究提示Treg细胞可能通过IL-10和TGF-β参与IgG4-RD损伤中的IgG4类转换和纤维化[6]。但到目前为止仍无Treg细胞参与IgG4-RD发病过程的直接证据。

Tfh细胞可协助B细胞形成淋巴滤泡的生发中心，并促进B细胞类别转换。越来越多的证据显示，循环Tfh细胞在IgG4-RD中的作用。IgG4-RD患者外周血Tfh2细胞水平升高，其浓度与疾病活动性、外周血浆细胞的浓度和血清IgG4水平相关。另外，Tfh1细胞水平异常与疾病活动性相关，但与血清IgG4水平无关[7-9]。而有学者从IgG4相关性泪腺炎和干性腺炎的患者下颌下腺分离的病变Tfh细胞高表达Bcl-6和活化标志物(如PD-1和ICOS)，并能有效协同B细胞产生IgG4，提示病变组织浸润的Tfh细胞同样在IgG4-RD的发病机制中发挥重要作用[10]。

最新的研究显示，PD-1hiCXCR5-CD4+T细胞与IgG4-RD临床表现相关。PD-1hiCXCR5-CD4+T细胞是一种新近定义的T细胞亚群，具有Tfh类细胞特征，可能通过分泌趋化因子CXCL13与 Tfh细胞和B细胞等淋巴细胞协同参与炎性反应发生及免疫反应过程[11]。PD-1hiCXCR5-CD4+T细胞水平与IgG4和可溶性IL-2受体的血清水平及IgG4-RD患者的受累器官数量呈正相关，并随着糖皮质激素治疗后血清IgG4水平的降低而降低，该细胞频繁表达GZMA可能与细胞毒性有关[12-13]。

2.3 浆细胞样树突细胞 IgG4相关自身免疫性胰腺炎小鼠模型提示，浆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cells, pDC)可能通过IFN-α介导的信号转导增强浆细胞产生IgG4抗体的能力[14]，后续的研究还表明pDC产生大量的IL-33，通过抗ST2 Ab阻断IL-33信号传导可减轻胰腺炎性反应和纤维化。这些研究提示pDC可能通过IFN-IL-33轴在AIP的慢性纤维炎性反应中起关键作用[15-16]。

3 IgG4-RD的临床表现

IgG4-RD无特异性的临床症状及体征，主要表现全身非特异症状及组织器官占位性病变[17-18]。炎性浸润和纤维化可能导致组织或器官功能障碍，并可因局部阻塞或压迫出现并发症。疾病早期多因临床表现非特异而被误诊、漏诊。该病可累及任何器官且常为多器官同时受累。最常见的受累器官是肝、胆、胰系统，其次是唾液腺[19-21]。IgG4相关的自身免疫性胰腺炎常表现为梗阻性黄疸，由器官肿胀和胰管压迫引起[22-23]。胆道受累被称为IgG4硬化性胆管炎(IgG4-SC)，可伴或不伴炎性反应性假瘤，多累及较大的胆管(例如肝外、肝门和肝门周围的导管)，表现为胆管壁增厚、胆道狭窄，需与其他形式的胆管炎和胆管癌鉴别[24]。IgG4-RD 的肾受累最具代表性的表现为富含浆细胞的间质性肾炎，病灶可为单发或多发。最近的进展表明，IgG4阳性浆细胞浸润的炎性反应不仅限于肾实质，还可累及肾囊外部、中型动脉(如大叶动脉)周围、神经周围及肾盂[25]。较之女性，男性患者出现症状及诊断较晚，头颈部疾病发生率更低，但更易发生腹膜后纤维化[1]。国内的分析也表示，女性患者中更为常见过敏史、米库利兹病和甲状腺疾病，而男性患者中更常见自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎和腹膜后纤维化[26-27]。总体上女性患者更容易出现浅表器官受累，而男性患者更多见内脏器官受累。病程通常为亚急性，部分病例为影像学检查时偶然发现。许多患者有过敏性疾病史，可观察到外周嗜酸性粒细胞增多。

4 IgG4-RD与恶性肿瘤

IgG4-RD与恶性肿瘤之间可能存在关联。一项回顾性研究表明， IgG4-RD患者恶性肿瘤的发生率较普通人群高出2.5倍。前列腺癌是IgG4-RD病例组和对照组中最常见的恶性肿瘤。淋巴瘤在IgG4-RD合并恶性肿瘤人群中占19%，而在对照人群中仅为4%[28]。有学者在自身免疫性胰腺炎(AIP)患者的癌症组织中发现大量IgG4阳性的浆细胞浸润[29]。最近一项分析表示，AIP发病可能与胰腺外器官(例如胃、肺和前列腺)癌症有关。尚不明确AIP患者胰腺外癌症的发生是否与IgG4-RD相关的慢性炎性反应有关，研究还探讨了1型AIP是否作为副肿瘤综合征发生，该观点有待前瞻性研究进一步论证[30]。

5 IgG4-RD的诊断

IgG4-RD诊断困难，尚无统一诊断标准，日本IgG4-RD研究小组于2011年提出了IgG4-RD的综合诊断标准(CDC)，目前仍为大多数临床医生所采用[31]，2017年日本再次提出了器官特异性IgG4-RD诊断标准，包括自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、肾、肺和眼眶、器官特异诊断标准，该诊断标准综合考虑了临床、血清学、影像学和组织病理学表现，但是仍存在敏感度、特异度不足等问题[32]。一项中国IgG4-RD人群的研究显示，血清IgG4> 135 mg/dl的敏感度和特异度分别为86%和77%[33]。另一项荟萃分析中，血清IgG4水平为135～144 mg/dl时敏感度和特异度分别为87.2%和86.4%[34]。

近年新的生物学标志物不断取得进展。一项回顾性研究显示，血清IgG2> 5.3 g/L对眼眶IgG4-RD的敏感度和特异度分别为80.0%和91.7%。联合血清和组织IgG4和IgG2可能作为诊断IgG4-RD新的指标[35]。血清可溶性IL-2受体(serum soluble IL-2 receptor, sIL2R)反映T细胞的活化水平，Handa等[36]的研究提示，sIL2R水平与IgG4-RD炎性反应过程相关，可用于监测疾病活动性和预测糖皮质激素治疗反应。趋化因子配体18(chemokine ccmotif ligand 18, CCL18)由先天免疫系统的抗原呈递细胞组成表达，IgG4-RD患者CCL18水平明显升高，且与受累器官数量有关，该指标不仅反映疾病活动性和治疗反应，还与IgG4-RD纤维化严重程度相关[37]。IgG4-RD自身抗原如层粘连蛋白511、半乳糖凝集素1、抗增殖蛋白、膜联蛋白A11等的发现为IgG4-RD诊断提供了新思路[38-40]。

6 IgG4-RD的治疗

并非所有确诊的IgG4-RD患者都需要积极的医疗干预，一些病例(如无症状的淋巴结肿大或下颌下腺轻度肿大)存在自发缓解，无需治疗。对于有症状的、疾病处于活动状态的患者均应考虑治疗，尤其是胰腺、胆道、主动脉、纵隔、肾脏、腹膜后和肠系膜受累时应给予积极治疗[41]。治疗反应性主要决定于纤维化程度，疾病长期活动未控制、纤维化严重的患者疗效较差。大多数患者对糖皮质激素敏感。治疗反应通常在2～4周内开始出现，通常建议至少治疗3～6个月。以伯明翰血管炎活动性评分为模型开发出IgG4-RD反应指数，于2018年经国际多学科研究认为，其可作为一种有效且可靠的疾病活动评估工具，可用于评估治疗反应[42-43]。

糖皮质激素是IgG4相关疾病治疗的一线药物。目前临床上多采用日本提出的治疗建议，起始剂量0.6 mg·kg-1·d-1，持续2～4周减量，每1～2 周减5～10 mg/d，减至2.5～5 mg/d维持不超过3年[31]。糖皮质激素单一疗法的缓解率为97%，但完全缓解率为65%[44]，停药后可能复发，但实际的复发率尚不清楚。一项前瞻性、随机、安慰剂对照研究中，2组均使用泼尼松龙诱导缓解，其中19例患者于第26周撤药，而30例患者维持治疗3年。结果显示，维持治疗组的复发率显著降低，其中30例患者中有7例(23.3%)复发，而停药组19例中有11例(57.9%)复发(P= 0.011)[45]。提示与完全停药相比，糖皮质激素维持治疗与较低的复发率相关。

对于激素治疗耐药及不耐受不良反应的患者，利妥昔单抗是重要的替代治疗方法。该药通过靶向B细胞降低外周血IgG4、成浆细胞的浓度[46]。一项前瞻性研究中，利妥昔单抗治疗缓解率达77%，随访6个月未观察到疾病复发[47]。此外，免疫抑制剂也可做为激素替代治疗，包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、6-巯基嘌呤和环磷酰胺，但至今仍缺乏足够证据[31]。

7 小 结

IgG4-RD临床表现非特异且多样化，诊断和治疗仍是亟待解决的难题。对疾病发病机制，包括T细胞亚群的病理生理学作用仍需要更深入探索。新型生物学标志物及自身抗原发现或可有助于提高诊断率。靶向治疗逐渐受到临床重视但尚需更多证据验证。