依达拉奉-阿加曲班对脑梗死患者血流动力学及神经功能缺损的影响

陈庭玉，高 静，王俊珺

（皖北煤电集团总医院，宿州 234000）

脑梗死是由多种因素所致脑部血液供应障碍，缺血、缺氧等导致局限性脑组织的缺血性坏死或软化［1，2］。脑梗死患者的脑组织在发生坏死时会伴随强烈的炎症和氧化应激反应，如若不能及时控制其炎症和清除氧自由基等物质，将会大大增加患者的感染机会，造成更严重的神经功能缺损［3，4］。脑梗死患者由于大脑病灶区血管堵塞不通，引起大脑血流灌注不足，极易出现大脑缺血，改变了大脑血流动力学，对患者的血管及神经造成严重伤害［5］。依达拉奉是一种氧自由基清除剂，能清除患者的氧自由基，阿加曲班是凝血酶抑制剂，能够防止血栓形成，控制炎症反应，减少神经功能的损伤。本研究采用依达拉奉和阿加曲班联合降低脑梗死患者神经功能缺损的程度及对血流动力学的影响，旨在为临床提供一定相关的治疗参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料经我院医学伦理委员会审核通过后，收集患者160 例，均为2017 年1 月～2018 年12 月在本院神经内科接受治疗的脑梗死患者，按照奇偶数法随机分为观察组及对照组，每组各80 例。观察组患者男50 例，女30 例；年龄60～70 岁，平均年龄（65.55±6.22）岁；病程10～20 h，平均病程（15.12±3.23）h；对照组患者男45 例，女35 例；年龄65～75 岁，平均年龄（66.68±5.12）岁；病程8～18 h，平均病程（12.52±3.11）h；两组患者性别、年龄、病程等一般资料进行均衡性比较，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准（1）符合全国第四届脑血管学术会议修订的脑梗死临床诊断标准［6］；（2）经CT 或M R I 扫描检查确诊为脑梗死；（3）既往无感染性疾病；（4）患者及其家属对研究知情且自愿参与研究，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准（1）合并恶性肿瘤者；（2）肝肾功能不全或心力衰竭者；（3）实施激素或免疫抑制剂治疗［7］；（4）临床资料不完整及不能接受全程管理者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组给予阿加曲班（商品名 达贝，天津药物研究院药业有限责任公司，批号：1504014）治疗，60 mg阿加曲班加入生理盐水1000 mL 中，24 h 持续静脉泵入，使用2 d 后，将阿加曲班剂量改为10 mg 加入生理盐水250 mL 中，静脉滴注，3 h 内完成，每天2 次，疗程为1 周，总共治疗2 个疗程。

1.3.2 观察组在给予阿加曲班的基础上联合给予依达拉奉（商品名 必存，南京先声东元制药有限公司，批号：20160207）治疗，取30 mg 依达拉奉加入生理盐水100 mL 中，静脉滴注，30 min 内完成，每天2 次，疗程为1 周，持续治疗2 个疗程。

1.4 观察指标（1）分别于治疗前后采用神经功能缺损程度（CSS）评分对两组进行评价，表格共有8 个大项目，即意识（最大刺激，最佳反映）、水平凝视功能、面肌、言语、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力，根据患者自身具体情况进行评分，最高分45 分，最低分0 分。轻型0～15 分，中型16～30 分，重型31～45，评分越高表明神经功能缺损程度越严重［8-10］。（2）分别于治疗前后 选用美国国立卫生院卒中评分（NIHSS）表，对患者意识水平、凝视、视野、面瘫、上、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症等情况的严重程度进行评价，分值越高越严重。（3）分别于治疗前后采集静脉血5 mL，离心收集血清，经Bio-Plex 细胞因子检测仪（美国贝克曼库尔特公司）检测两组患者的白细胞介素6（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）水平。（4）分别在治疗前后采集两组患者空腹肘部静脉血10 mL，4000 r·min-1离心10 min，取上清液冻存于零下70 ℃冰箱待测；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清内皮素1（ET-1）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）水平。（5）分别于治疗前及治疗后1 周、治疗后2 周经颅脑彩色多普勒检查两侧大脑中动脉收缩期血流速度（Vs）、平均血流速度（Vm）、搏动指数（PI），并记录数据结果。（6）分别在治疗前后采集患者清晨空腹静脉血液5mL，离心沉淀后分别留取血清，采用电化学发光免疫法，使用北京陆桥技术股份有限公司提供的试剂盒对血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）进行检测；采用循环酶法和，使用Roche Modular P800 型全自动生化分析仪对患者血清同型半胱氨酸（Hcy）进行检测。（7）治疗效果 包括痊愈（未出现感染症状，CSS 评分均低于0 分）、显效（感染症状极少或无，CSS 评分均低于15 分）、有效（感染症状被控制，CSS 评分均低于大于15 分，但小于30 分）、无效（感染症状突出，CSS 评分等级严重）共3 项指标，治疗后分别统计两组患者的临床疗效，总有效率计算方式：（痊愈+有效）/组总人数×100%。

1.5 统计方法数据采用SPSS 18.0 进行处理，有效率以百分率（%）标示，采用χ2检验进行比较；CSS 评分，IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF 水平，Vs、Vm、PI 水平采用均数±标准差表示，组间采用独立样本t 检验进行比较，治疗前后采用配对t 检验进行比较。以P＜0.05 差异具有显著性。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后CSS 评分比较观察组和对照组治疗前CSS 评分无显著性差异（P＞0.05），治疗后观察组和对照组CSS 评分均显著下降（P＜0.05），治疗后观察组的CSS 评分显著低于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后CSS评分比较（n=80，分）

2.2 两组患者治疗前后IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比较观察组治疗前IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平与对照组相比，均无显著性差异（P＞0.05）。治疗后观察组和对照组IL-6、TNF-α、ET-1 水平均显著低于治疗前（P＜0.05），VEGF 水平显著高于治疗前（P＜0.05）；治疗后观察组IL-6、TNF-α、ET-1 水平均显著低于对照组（P＜0.05），VEGF 水平显著高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平比较（n=80，ng·L-1）

2.3 两组患者治疗前后大脑中动脉Vs、Vm、PI 水平比较观察组治疗前Vs、Vm、PI 水平与对照组相比，均无显著性差异（P＞0.05）。治疗后观察组和对照组Vs、Vm水平均显著高于治疗前（P＜0.05），PI 水平显著低于治疗前（P＜0.05）；治疗后观察组Vs、Vm 水平均显著高于对照组（P＜0.05），PI 水平显著低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后大脑中动脉Vs、Vm、PI水平比较（n=80）

2.4 两组患者治疗前后Hcy、NSE 比较治疗前观察组和对照组Hcy、NSE 水平无显著性差异（P＞0.05），治疗后两组Hcy、NSE 水平较治疗前均显著降低（P＜0.05），且观察组治疗后Hcy、NSE 水平显著低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后Hcy、NSE比较（n=80）

2.5 两组患者治疗前后NIHSS 评分比较两组患者治疗前NIHSS 评分无显著性差异（P＞0.05），治疗后两组患者的NIHSS 评分较治疗前均显著降低（P＜0.05），且观察组患者的NIHSS 评分显著低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后NIHSS评分比较（n=80，分）

2.6 两组患者治疗效果比较观察组的总有效率为96.25%，显著高于对照组总有限率83.75%，差别有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组患者治疗效果比较［n=80，n（%）］

3 讨论

脑梗死是指脑血管急性血流障碍引起的突然发生的局灶性脑功能缺损，其梗死部位中心区的神经元因缺血、缺氧、细胞水肿而迅速出现坏死，周围的缺血半暗带由于侧支循环有大量神经元存活［11-13］，在既往的研究中显示，自由基清除剂是神经保护剂研究的热点，依达拉奉是一种含有亲脂基团的氧自由基清除剂，可以通过清除氧自由基、抑制脂质过氧化，用以减轻患者的神经元、血管内皮细胞氧化损伤，进而发挥神经保护作用［14］。阿加曲班是神经内科治疗缺血性脑梗死的新型凝血酶抑制剂，属于精氨酸衍生物，能够与凝血酶活性部位发生可逆结合，抑制凝血酶活性，发挥其抗凝作用，与此同时阿加曲班还能调节炎性因子的表达和血管内皮细胞功能，利于患者神经功能恢复［15］。

本研究采用依达拉奉联合阿加曲班治疗脑梗死患者，以此观察其预防的感染效果和血流动力的变化情况。研究中发现在治疗后观察组和对照组CSS 评分、NIHSS评分均显著下降，治疗后观察组的CSS 评分、NIHSS 评分显著低于对照组，两种药物联合使用达到了临床理想的效果，依达拉奉的亲脂基团，可以通过血脑屏障到达患者的病灶区域，清除具羟基自由基和抑制铁离子引起的过氧化损伤，阻止脑水肿和脑梗塞的进展，而阿加曲班则有很好的抑制凝血酶活性，能够灭活与纤维蛋白血栓结合的凝血酶，起到溶栓的效果，两者联合使用，极大的改善脑梗死所致的神经功能缺损，提高了患者日常生活活动能力，从而改善脑梗死患者预后生活质量［16，17］。

研究中显示，治疗后观察组IL-6、TNF-α、ET-1、Hcy、NSE 水平均显著低于对照组，VEGF 水平显著高于对照组。梗死的病灶区因为在缺血一段时间后，脑组织氧化受损，使血管内皮细胞完整性被破坏，进而导致脑血管通透性增大，大量炎症细胞会通过受损的血管聚集到梗死灶，进而加重病灶部位的炎症反应，导致IL-6、TNF-α、ET-1、Hcy、NSE 水平升高［18，19］。依达拉奉可以准确的到达患者的病灶区，靶向性的清除其有毒性的氧自由基，抑制脂质氧化，控制甚至降低内皮素的增长，与阿加曲班联合使用，利用其对凝血酶具有高度选择性的特点，对于游离的和与血凝块相联的凝血酶均具有抑制作用，发挥其溶栓的效果，且保护了血管内皮细胞，增加血管内皮细胞的生长因子，进而控制患者脑梗死的病情发展，减少患者神经损害，在吴强［20］等的研究中对此也有相似的看法，有助于改善IL-6、TNF-α、ET-1、Hcy、NSE 水平。

治疗后观察组Vs、Vm 水平均显著高于对照组，PI 水平显著低于对照组，脑梗死病理情况大部分都与动脉粥样硬化相关联，动脉粥样硬化易形成斑块血栓，稳定的斑块含有厚纤维帽及脂质坏死核心，造成管腔狭窄，并在局部形成血栓，导致供血区出现低血流动力学改变，从而诱发脑梗死，再者，其斑块表面不光滑，激活血液中的血小板和凝血因子，导致局部形成血栓，更易造成低血流动力学改变［21，22］。依达拉奉能够消除病灶区的有毒氧自由基，减少病灶区的炎症因子反应，以此减少该因子的聚集，利于血流的畅通，阿加曲班抗血小板凝结，减少病灶再次形成栓塞，并且还能帮助溶栓，让病灶区的血管梗塞度减少，增加血流流畅度，保证大脑供血和灌流，以此达到改变较差的大脑动力学，使大脑最大程度恢复供血量，减少因为梗死造成的神经伤害［23］。

综上所述，依达拉奉联合阿加曲班可有效的降低脑梗死患者的IL-6、TNF-α、ET-1、Hcy、NSE 水平，升高患者的VEGF 水平，大大降低了脑梗死患者发生感染的几率，对于大脑中动脉依达拉奉联合阿加曲班治疗效果甚为明显，极大的改善了神经功能及日常生活活动能力，且安全性较高，值得临床应用和推广。