基因多态性影响术后恶心呕吐的研究进展

王瑛琦，汪小海*，葛卫红

南京大学医学院附属鼓楼医院 1 麻醉科；2 药剂科，南京 210008

术后恶心呕吐（postoperative nausea and vomiting，PONV）是困扰手术患者最常见的术后并发症之一，延长了患者的住院时间，是手术后早期限制出院和意外入院的主要因素[1]。目前认为女性是PONV最强的独立预测因子，PONV史、晕动症史、非吸烟状态、挥发性麻醉剂以及围术期阿片药物的使用等都对PONV具有潜在的易感性[2]。为了减轻手术患者的痛苦，临床常用以下方法降低PONV的发生率：①使用区域麻醉，避免全身麻醉；②静脉麻醉优先使用丙泊酚；③避免一氧化二氮的使用；④减少挥发性麻醉剂的使用；⑤尽量避免围手术期阿片类药物的使用；⑥术中充分补液[1]。通过实施以上策略，或根据最新临床“指南”对高危患者进行多模式联合预防后[1]，发现仍有患者发生了PONV，提示PONV的发生和止吐药疗效均存在个体差异性。为了达到更好的临床预防以及治疗效果，基因多态性方面的研究得到了临床和基础实验的广泛关注。现就基因多态性对PONV发生机制及止吐药疗效的影响进行综述。

1 基因多态性对PONV发生的影响

恶心和呕吐具有复杂的病理生理学发生机制。恶心是一种涉及皮质结构的意识性感觉；呕吐是一种延髓控制的复杂反射。目前认为产生呕吐的重要部位包括孤束核以及其他网状结构的特异性核团。5-HT、多巴胺、组胺、P物质和乙酰胆碱等，是目前已经确定可以激活迷走神经和神经元群的神经递质，诱导了恶心和呕吐的发生[3]。

1.1 阿片药物使用

围术期阿片药物的使用是PONV发生的危险因素之一[4]，并且随着阿片药物使用剂量的增加，PONV发生的风险也随之增加。术后阿片类药物的使用已被证明是延迟性PONV发生的一个重要因素。减少阿片类药物剂量，特别是减少术中芬太尼和术后阿片类镇痛药物的使用，可有效缩短住院时间[5]。Lee SH等[6]认为，阿片受体的基因多态性对PONV发生率存在影响。实验发现，Oprm1单核苷酸多态性（SNP）rs9397685对PONV的发生率存在显著影响，并且Oprm1 SNPrs9397685的杂合性与PONV严重程度的降低也显著相关[7]，表明Oprm1基因的多态性可能与PONV发生率和严重程度有关。另外一项荟萃分析表明，纯合子Oprm1 A118G多态性与术后呕吐也显著相关[8]。Oct1基因编码的肝脏转运蛋白主要将人体内吗啡转运到肝细胞进行药物代谢。Balyan R等[9]认为，具有Oct1 SNPrs12208357的患者Oct1转运蛋白表达减少，吗啡清除率降低，全身吗啡水平升高，可能导致PONV的发生率增加。这些发现不仅说明了阿片药物对PONV的发生率存在显著的影响，从另一角度也进一步说明PONV的发生具有遗传倾向。

1.2 其他基因因素

最近的研究证明，除了Apfel预测量表以外，参与PONV发生受体的基因多态性也可以独立预测PONV的发生率。PONV的发生涉及外周和中枢神经系统，5-HT3受体、M3/M5毒蕈碱乙酰胆碱受体、组胺受体、多巴胺受体和神经激肽-1（NK-1受体）等位于迷走神经传入区，与恶心和呕吐的发生密切相关。5-HT3受体位于外周和中枢神经系统中，其含量在脑干，尤其在呕吐反射中枢最高，可能参与了呕吐的发生机制[10]。为了解5-HT3受体基因多态性是否对PONV的发生存在影响，Ma X等[11]对231名中国汉族女性的htr3a和htr3b亚单位的基因展开了研究，数据显示，在显性遗传模型中，htr3b SNPrs3758987与PONV的发生存在着显著关联。5-HT3B和5-HT3A结构上非常相似，其外显子的大小和保守剪接位点几乎相同[12]。另一项研究证明，htr3a SNP rs33940208、rs10160548也与PONV的发生存在统计学关联[13]。Wesmiller SW等[14]在对乳腺癌患者PONV发生因素探究中发现，htr3a SNPrs1176713与PONV的发生风险降低有关。诸项研究结果均表明，5-HT3受体基因的多态性对PONV的发生存在影响，并可作为PONV的独立预测因子，有助于识别临床上具有PONV高风险的患者。

除5-HT3受体外，Klenke S等[15]还发现，Chrm3 SNP rs2165870也是PONV的独立预测因子之一，且与Apfel评分之间无相互作用。此外，Kcnb2 SNPrs349358也与PONV的发生具有显著关联，对PONV易感性具有相似且同等的影响。但该研究并未确定DRD2受体、Oprm1受体和htr3a受体的SNP与PONV的发生是否存在显著的关联[16]。又一项实验对Oprm1基因8个核苷酸多态性进行了研究，仅发现Oprm1 SNPrs9397685与PONV的发生和严重程度具有显著的关联[7]。在另外一项荟萃分析中发现，Oprm1 A118G SNP rs1799971可能与术后呕吐相关[8]。此外，目前发现Taq1A1A2等位基因仅与PONV病史相关，尚未确定是否与PONV的发生存在显著的关联[17]。

2 PONV的预防和治疗

目前临床上应用于PONV预防的药物主要有6种：①血清素受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼等；②皮质醇类：地塞米松等；③丁二酮类：氟哌利多等；④神经激肽受体拮抗剂：阿普拉替坦等；⑤抗胆碱能类：东莨菪碱等；⑥多巴胺受体拮抗剂：胃复安等。除此之外，右美托咪定也可以作为PONV的治疗药物[18]。最新的临床指南指出，PONV的联合预防疗法优于单一药物预防[1]，目前多项研究证明，昂丹司琼与地塞米松或氟哌利多的联合治疗方案是有效的[19]。对于高危患者，建议使用在不同神经受体部位起作用的药物进行联合治疗[18]，但对高危儿童预防性使用昂丹司琼联合地塞米松的方案中加入氟哌利多，却没有提高止吐药的预防疗效，只是增加了副作用的发生率[20]。对已经发生的PONV，也应该考虑多模式策略，现已经证明对PONV有效的预防措施，对PONV的治疗同样有效[18]。

2.1 基因多态性对止吐药疗效的影响

5-HT3受体拮抗剂是目前最常使用的止吐药，包括昂丹司琼、格拉司琼等。昂丹司琼是研究最广泛的。Kim M等[21]发现，5-HT3受体基因启动区100～102位AAG缺失变异可致昂丹司琼的治疗效果降低，在手术结束前30分钟使用昂丹司琼对PONV进行预防，在术后2小时内5-HT3受体基因启动区100～102位AAG缺失患者PONV的发生率高于其他基因型的患者，但在术后2～24 h，PONV发生率无显著差异。因此，5-HT3受体的基因多态性对止吐药的疗效存在影响，但仍需要大量的实验去进一步论证这一观点。

此外，除了5-HT3受体的基因多态性可能对止吐药的疗效存在影响，ABCB1基因多态性可能影响P-糖蛋白的表达和功能，从而对昂丹司琼的疗效产生显著影响。这表明ABCB1基因型可能是昂丹司琼治疗PONV的影响因子[22]。另外一项研究发现，ABCB1（MDR1）、3435TT、2677TT均与5-HT3受体拮抗剂在抗癌化疗后24小时内的临床抗吐反应增强相关[14]。

目前研究发现，昂丹司琼在体内主要是被细胞色素P450酶系统代谢的，CYP2D6是CYP中唯一不可诱导的酶，因此其遗传变异在很大程度上决定了酶活性的个体差异[23]。已有研究发现，不同CYP2D6的代谢速率对5-HT3受体拮抗剂的止吐疗效存在显著影响。Wesmiller SW等[24]对112例单肢骨折患者的CYP2D6基因型进行了研究，发现广泛代谢患者PONV的发生率高于代谢不良的患者，但并没有确定超速代谢基因型对于止吐药疗效的影响。Bell GCCK等[25]发现，CYP2D6超速代谢型患者在预防性使用止吐药后，PONV的发生率仍然高于中等代谢及差等代谢的患者，中等代谢和差等代谢型患者之间的PONV发生率不存在显著差异。这些研究证明了CYP2D6的基因型多态性对止吐药的疗效存在显著影响，有助于临床医生有效识别对止吐药反应不良的患者，从而实现临床个体化的用药治疗；但是对CYP2D6超速代谢的患者增加止吐药剂量是否有效，仍缺乏实验证明，需要进一步研究。目前还没有关于儿童患者CYP2D6的基因型对使用昂丹司琼或托烷司琼反应影响的数据。因为新生儿（出生不到一个月）的CYP2D6催化活性强烈依赖于发育方面，因此猜想CYP2D6在新生儿群体中的影响可能不同于成人或岁数较大的儿童，这一猜想需要实验数据去进一步验证[25]。

2.2 PONV的预防和治疗

目前临床常用的止吐药除了5-HT3受体拮抗剂之外，NK-1受体拮抗剂、皮质类固醇等也常用于PONV的预防和治疗。NK-1受体拮抗剂、特别是罗拉匹坦和卡索匹坦，与5-HT3受体拮抗剂相比可以延迟首次呕吐发作的时间。这可能主要是因为它们的作用时间比昂丹司琼长[26]。此外，实验研究还显示，应用氟哌利多可将女性的PONV风险从43%降至32%，而氟哌利多未能显著降低男性PONV的发生率[27]。最新的临床“指南”指出，PONV的联合预防疗法优于单一药物预防，多项研究证明，昂丹司琼与地塞米松或氟哌利多的联合治疗方案是有效的[1]，对于高危成人患者，提倡使用2～3种止吐药预防[18]PONV效果颇好。

术前未接受预防的PONV患者，静脉注射氨磺必利并没有降低术后呕吐的发生频率，仅减少了患者恶心感觉和PONV抢救药物的使用频率[28]。对于PONV的治疗，目前仍提倡使用多模式策略，由于没有实验证明止吐药用于治疗时具有剂量依赖性，因此推荐在治疗时使用较小剂量[18]为宜。

3 小 结

PONV目前仍然是困扰医患的常见术后并发症之一。为了更好地预防和治疗PONV，医药专家进行了大量的实验研究，发现Oprm1、5-HT3A/3B受体、Chrm3、Kcnb2等基因多态性均与PONV的发生率相关[6，11-15，29-31]，可作为PONV独立预测因子，有益于帮助临床识别PONV的易感患者，及时采取有效的预防措施。在预防使用止吐药时发现，5-HT3、ABCB1和CYP2D6等基因多态性还可影响止吐药的治疗效果[14，21，22，24，25]，造成疗效的个体差异性。这提示临床要实施个体化治疗，选取有效的治疗方案。随着全基因组关联分析研究（GWAS）的进展，可能还存在许多与PONV有关的基因及其多态性将被揭示。因此，发现对PONV有独立预测性的基因，并针对性地使用有效的止吐药，是今后努力的方向。