DPP-4 抑制剂的药物遗传学研究进展

王盼

麻城市人民医院，湖北 麻城 438300

肠道降血糖素类药物是当今临床医生用于2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）治疗的一类新型抗糖尿病药，可通过改变患者的肠道降血糖素途径来控制T2DM 患者的血糖水平。这类药物与其他已知的口服降糖药疗效相当，而相较磺酰脲而言，其低血糖事件发生率更低［1-4］。在老年人群中，考虑使用二肽酰肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4，DPP-4）抑制剂是明智的，因为该类药物降低血糖水平较为温和，对患者肌肉和总蛋白质量的负面影响较小。低剂量的DPP-4 抑制剂对于治疗中度和重度肾衰竭的患者是安全的，而这些患者禁用GLP-1 类似物［5］。

1 DPP-4 抑制剂的药理机制

Yabe 和Seino［6］的研究指出，胰高血糖素样肽1（Glucagon-like Peptide-1，GLP-1）和胃抑制性多肽（Gastic Inhibitory Polypeptide，GIP）是响应摄取葡萄糖或营养物质而释放的主要肠降血糖素激素，从而刺激了胰岛β 细胞的胰岛素分泌进入循环。Drucker 等［7］的研究指出，DPP-4 酶可使GLP-1 和GIP 迅速失活，最大限度地减少了二者的作用时间，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌量减少，且β 细胞的增殖和存活也相应减少。

Lacy［8］的研究指出，增强内分泌作用的治疗药物DPP-4 抑制剂，如维格列汀，可阻断DPP-4酶，从而防止活性GLP-1 和GIP 的降解，进而使HbA1c 降低0.5%～1.0%，其不良反应少，无增重作用。在临床前的研究中，这些新型的抗糖尿病药物，以及内分泌类物质和增强剂，也增加了β 细胞的数量。Ye 等［9］研究表明，DPP-4 抑制剂激活多个基因的表达，从而导致胰岛素分泌，β 细胞增殖和存活。最终，胰岛素从β 细胞分泌并释放到循环系统中以控制血糖水平。

2 DPP-4 基因与DPP-4 酶

美国国家生物技术信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）［10］提供的信息显示，DPP-4 基因编码DPP-4 酶，与腺苷脱氨酶复合物蛋白2 和T 细胞活化抗原CD26 相同。它是一种内源性II 型跨膜糖蛋白和丝氨酸外肽酶，从多肽的N 端切割X-脯氨酸二肽。DPP-4 酶与葡萄糖、胰岛素代谢及免疫调节密切相关。该蛋白被证明是中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV）的一种功能性受体，蛋白质模拟提示该蛋白可能与引起新冠肺炎的SARS-CoV-2 病毒具有类似的作用。DPP4 基因在破坏胰岛β 细胞血糖控制机制的“肠降血糖素作用”中起着关键作用。

3 影响DPP-4 抑制剂治疗应答的调节因子

Jamaluddin 等［11］在胰腺基因变异与T2DM 患者DPP-4 抑制剂治疗应答的关联性研究中指出，在成人胰腺中，Pax4、KCNQ1、TCF7L2、KCNJ11、ABCC8、MTNR1B 和WFS1 基因的表达主要局限于β 细胞以维持葡萄糖稳态。研究者已经确定这些基因是内分泌介导作用的主要调节因子，可能影响DPP-4 抑制剂的治疗应答。

3.1 钾内向整流通道亚家族J 成员11 编码基因

KCNJ11，全称为钾内向整流通道亚家族J 成员11（Potassium Inwardly Rectifying Channel Subfamily J member 11）。NCBI［10］提供的信息显示，钾通道存在于大多数哺乳动物细胞中，它们参与多种生理反应。KCNJ11 基因编码的蛋白是一个完整的膜蛋白和内向整流型钾通道，该通道更倾向于允许钾流入一个细胞，而不是从一个细胞流出。KCNJ11由G-蛋白控制，并发现与磺酰脲受体SUR 相关。KCNJ11 基因突变是导致婴儿发病的家族性持续性高胰岛素血症（Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy，PHHI）的原因，这是一种常染色体隐性疾病，其特点是胰岛素分泌不受管制。该基因缺陷还可能导致常染色体显性非胰岛素依赖型糖尿病II 型（Noninsulin-dependent Diabetes Mellitus Type II,NIDDM）、短暂性新生儿3 型糖尿病（Transient Neonatal Diabetes Mellitus Type 3,TNDM 3）和永久性新生儿糖尿病（Permanent Neonatal Diabetes Mellitus,PNDM）［12-15］。

3.1.1 KCNJ11 基因多态性与T2DM 易感性 KCNJ11基因常见多态性E23K（rs5219）与T2DM 有不同程度的关联，但在Gloyn 等［16］的研究发布之前，尚未进行大规模（约2 000 人）病例对照研究。该研究通过分析2 486 名英国受试者来评估E23K 等三个变异体的作用。研究纳入了854 名T2DM 患者，1 182 名人口对照者和150 名父母-后代T2DM 患者。病例对照研究中E23K 等位基因与糖尿病相关（OR1.18，95%CI1.04～1.34，P=0.01），但并没有显示出与家族性糖尿病的关联。所有病例对照资料的Meta 分析表明，E23K 等位基因与T2DM 有相关性［K 等位基因或1.23（1.12～1.36），P＜0.001；KK 基因型1.65（1.34～2.02），P＜0.001］。研究结果证实，E23K 增加了T2DM 的风险，并表明大规模的关联研究对于糖尿病易感等位基因的识别具有重要意义。

3.1.2 KCNJ11 基因多态性与DPP-4 抑制剂治疗应答Jamaluddin 等［9］为探讨T2DM 患者DPP-4 抑制剂疗效的临床及遗传预测因素，对662 例T2DM 患者进行了DPP4、WFS1 和KCNJ11 基因多态性的基因分型。应用TaqMan SNP 基因检测技术进行基因分型。HbA1c 测定显示，甘油三酯水平＜1.7 mmol/L（OR2.2，95%CI1.031～4.723）、舒张压＜90 mm Hg（OR1.7，95%CI1.009～2.892）与KCNJ11 rs 2285676（基因型CC）（OR2.0，95%CI1.025～3.767）对DPP-4 抑制剂有较高水平的治疗应答，研究表明甘油三酯、DBP和KCNJ11 rs 2285676 是T2DM 患者DPP-4 抑制剂治疗应答的预测因子。该研究中，研究者使用预先设计的TaqMan®SNP 基因分型分析法［17］，按照制造商规程对KCNJ11 基因常见多态性（rs 2285676、rs 5218和rs 5210）进行基因分型。分型结果显示，KCNJ11 rs 2285676 多态性的CC、CT 和TT 基因型的患者中对DPP-4 抑制剂的治疗应答良好者占比分别为37.8%、42.6%和19.6%；DPP-4 抑制剂治疗应答不良的受试者中，各基因型频度分别为25.1%、53.6%和21.3%。数据分析发现rs 2285676 的等位基因T 与DPP-4 抑制剂治疗应答相关（TvsC，OR1.3，95%CI0.749～1.390，P=0.128）。同时，KCNJ11 rs 5218 多态性的基因型AA，AG 和GG 的频率在DPP-4 抑制剂治疗应答良好的受试者中分别为11.5%、52.7%和35.8%；而在DPP-4 抑制剂治疗应答不佳的受试者中分别为14.8%、41.5%和43.7%。数据分析发现rs 5218 的等位基因G 与DPP-4 抑制剂的治疗应答有关（GvsA，OR1.1，95%CI0.733～1.384，P=0.538）。最后，对于KCNJ11 rs 5210 多态性分析显示，AA，AG 和GG 基因型在DPP-4 抑制剂治疗应答良好的受试者的频率为16.2%、56.8%和27%；而在DPP-4 抑制剂治疗应答不佳的受试者中分别为20.8%、51.9%和27.3%，数据分析发现rs 5210 的等位基因A 对DPP-4 具有保护作用。

在3 个KCNJ11 基因常见多态性中，rs 2285676与DPP-4 抑制剂的治疗应答的关联性最为显著。其中，携带有rs 2285676 基因型CC 的受试者，其DPP-4 抑制剂治疗应答良好的概率是其他基因型受试者的2 倍（OR2.0; 95%CI1.025～3.767）。

3.2 二肽酰肽酶-4 编码基因

在Jamaluddin 等［18］的研究中，对于DPP-4 基因而言，DPP-4 rs 2970932 多态性CC，CT 和TT 基因型的频率在DPP-4 抑制剂治疗应答良好的受试者中分别为73%、25%和2%；在DPP-4 抑制剂治疗应答较差的患者中分别为77%、21.3%和1.6%，数据分析发现等位基因C 对DPP-4 抑制剂治疗应答（CvsT，OR0.8，95%CI0.626～1.537，P=0.297）。同时，DPP-4 rs 2268889 多态性AA，AG 和GG 基因型的频率在DPP-4 抑制剂治疗应答良好的受试者中分别为14.9%、48.9%和36.5%；在DPP-4 抑制剂治疗应答较差的患者中分别为18.6%、44.3%和37.2%。数据分析发现rs 2268889 等位基因A 与DPP-4抑制剂治疗应答相关（AvsG，OR0.6，95%CI0.709～1.327，P=0.691）。DPP-4 rs 1861975 多态性AA，AC 和CC 基因型的频率在DPP-4 抑制剂治疗应答良好的受试者中分别为16.9%、41.9%和41.2%；在DPP-4 抑制剂治疗应答较差的患者中分别为13.1%、44.8%和42.1%；数据分析发现rs 1861975 等位基因C 与DPP-4 抑制剂治疗反应相关（CvsA，OR1.1，95%CI0.733～1.384，P=0.538）。然而，在最终的逻辑回归分析中，DPP-4 基因上的3 个常见多态性与DPP-4 抑制剂治疗应答均未能达到统计学意义上的显著相关。

3.3 其他基因

Fonseca 等［19］的研究中指出，WFS1 基因在胰腺β 细胞中维护内质网（Endoplasmic Reticulum,ER）稳态起着重要作用。灭活β 细胞WFS1 可能破坏ER 稳态，是导致β 细胞功能障碍的原因并进而导致T2DM。在Jamaluddin 等［9］的研究中，尽管初步分析发现WFS1 rs 734312 多态性也与DPP-4 抑制剂的治疗应答有关，但逻辑回归分析未能达到统计学意义上的显著相关。

Kalliokoski 等［20］的研究中指出，有机阴离子转运多肽1b1（OATP1B1；编码基因：SLCO1B1）是一种在肝细胞窦膜上表达的内流转运体，介导其底物从血液中摄取到肝脏。SLCO1B1 多态性可能影响OATP1B1 抑制剂与雷格列奈的相互作用程度。SLCO1B1 基因型对罗格列酮、吡格列酮及其代谢物的药代动力学没有影响。肝脏对DPP-4 抑制剂维格列汀等的清除作用也并不显著。因此，SLCO1B1 多态性不太可能影响这些抗糖尿病患者的治疗应答。

4 总结与展望

综上所述，KCNJ11 基因与DPP-4 抑制剂的治疗应答的关联性最为显著，而尽管初步分析发现DPP-4 基因和WFS1 基因也与DPP-4 抑制剂的治疗反应有关，但逻辑回归分析未能达到统计学意义上的显著相关。因此，需要更大样本规模才能在未来的研究中获得更大的统计意义。