维格列汀调节空腹血糖疗效的研究进展

何志忠，王全兴，白雅彬，郑晓军

泉州市中医院内分泌科，福建 泉州 362000

二肽基肽酶-4（Depteptidyl Peptidase-4,DPP-4）抑制剂是一种新的以内分泌为基础的治疗2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）的药物，该类药物可增加胰高血糖素样肽1（Human Glucagon-like peptide-1,GLP-1）的循环浓度［1-4］。GLP-1 在餐后被释放，但会被DPP-4 迅速降解，而DPP-4 抑制剂可阻止GLP-1 的快速失活并改善血糖控制状况，降低空腹血糖（Fasting Blood Glucose,FBG）水平［5-8］。

1 维格列汀联合二甲双胍降FBG 的效果

二甲双胍是一种有效的口服降糖药，具有良好的安全性，被广泛用于T2DM 患者的一线治疗［9-11］。Mak 等［12］的一项回顾性研究中，研究者采用分层抽样方法，根据药房记录，对T2DM 患者进行了为期至少3 个月的DPP-4 抑制剂治疗，并收集了关于人口、人体测量、抗糖尿病治疗方式、实验室和记录结果的数据，其后分析糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）、FBG 和BMI 等指标的变化情况，且不良反应也被同时报道。研究共招募105 名患者，男性占49.5%，平均年龄为57 岁，平均HbA1c 为8.5%（69 mmol/mol），平均BMI 为29.5 kg/m2。至少50%的患者有超过10 年的T2DM 病史，其中超过三分之二的患者同时患有T2DM 和高血压。其中，39例患者服用维格列汀。多数患者（90.4%）服用二甲双胍，62.8%的患者采用固定剂量联合用药，其余患者采用更高剂量的二甲双胍治疗。使用DPP-4 抑制剂作为辅助药物时，HbA1c 的平均降低率为0.9%（9 mmol/mol）（P＜0.000 1）；同时，FBG 平均降低率为1.15 mmol/L（19.82 mg/dL）（P=0.001），患者体重无显著的变化（P=0.745）。研究中所报告的不良反应均未对患者造成重大伤害。

2 维格列汀联合二甲双胍及其他传统降糖药降FBG 的效果

为评估三种DPP-4 抑制剂（沙格列汀、西格列汀和维格列汀）双重联合传统口服降糖药治疗T2DM患者的疗效和安全性，Li 等［13］研究者展开了一项为期24 周、随机、开放标签、平行的临床试验，入组T2DM 患者HbA1c ≥7.5%但≤10%，他们接受了二甲双胍和另一种传统口服降糖药（格列美脲、阿卡波糖或吡格列酮）的双重联合治疗。207 例患者被随机分为加用5 mg 沙格列汀组或100 mg 西格列汀每日1 次组，或50 mg 维格列汀每日2 次组，治疗周期为24 周。研究者将考察HbA1c、FBG、2 h 餐后血糖（Two Hours Postprandial Blood Glucose，2 h PBG）、体重、BMI、低血糖发作及其他不良事件。

研究结果表明，24 周后各组HbA1c、FBG、2 h PBG 均显著降低。其中，HbA1c 的降低情况为沙格列汀vs西格列汀vs维格列汀：HbA1c：-1.2%vs-1.3%vs-1.1%；FBG 的降低情况为沙格列汀vs西格列汀vs维格列汀：-1.8 mmol/Lvs-2.4 mmol/Lvs-1.5 mmol/L；2 h PBG 的降低情况为沙格列汀vs西格列汀vs维格列汀：-3.4 mmol/Lvs-3.7 mmol/Lvs-3.2 mmol/L。三组间HbA1c和2 h PBG的变化无显著性差异（P＞0.05）。而维格列汀组降低幅度最大（P＜0.001），沙格列汀组最低（P＜0.001）。3 组患者HbA1c ＜7%的比例相近，分别为沙格列汀59%，维格列汀65%，西格列汀59%。轻度低血糖常见于3 组，分别为沙格列汀6%，维格列汀2%，西格列汀3%。

3 维格列汀在胰岛素基础上联合二甲双胍的降FBG效果

Ved 等［14］为评估维格列汀与二甲双胍联合应用于胰岛素治疗中的T2DM 患者的治疗效果，研究者对300 名患者进行了联合用药分析。胰岛素剂量均值从治疗前（36.26±18.21）IU 降至治疗结束时的（26.87±16.49）IU，差异有非常显著的统计学意义（P＜0.000 1）。FBG 从（194.94±56.19）mg/dL 降至（124.93±30.11）mg/dL，差异有非常显著的统计学意义（P＜0.000 1）。餐后血糖由治疗前的287.60 mg/dL 降至172.05 mg/dL，HbA1c 从9.01%下降到7.65%，差异有显著性（P＜0.000 1）。同时，平均体重由治疗前的（71.23±11.06）kg 降至（70.06±10.62）kg，差异有显著性（P＜0.000 1）。

4 维格列汀联合α-葡萄糖苷酶抑制剂的降FBG效果

α-葡萄糖酶抑制剂是通过延缓肠道碳水化合物吸收来减少高血糖［15-17］。Su 等［18］为评估维格列汀联合α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗T2DM 患者的疗效，在2012 年1 月至11 月之间，选择在α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗至少两个月后且血糖控制较差的T2DM 的520 名患者进行了为期12 周的随机对照试验。这些患者在α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗后血糖控制不佳（HbA1c ＞6.5%，FBG ＞7.0 mmol/L），FBG 平均为（9.09±1.618）mmol/L。患者被随机分为维格列汀组和安慰剂组，观察治疗前后FBG 等指标的变化。维格列汀组FBG 等水平较治疗前明显降低（P＜0.05），而安慰剂组未见FBG 水平的变化。维格列汀组12 周后FBG 等指标水平明显低于安慰剂组。试验前后或组间的体重和肝肾功能的比较没有显示出统计学意义。研究表明，维格列汀与α-葡萄糖苷酶抑制剂的联合治疗有效降低了T2DM 患者的FBG 等指标，并降低了血脂水平，而不会破坏肝肾功能或引起体重增加或血糖过低。因此，就安全性和功效而言，维格列汀和α-葡萄糖苷酶抑制剂的联合使用被认为是T2DM患者的有效降糖疗法。

5 维格列汀降FBG 效果的相关Meta 分析

在Aroda 等［19］的Meta 分析中，研究者检索了MEDLINE、EMBASE、BIOSIS 和BIOSIS 试验数据库，以查找1990 年1 月1 日至2011 年6 月30 日期间发表的相关GLP-1、DPP-4 等的文献，入组论文包括12～52 周的随机对照试验，并且以HbA1c的改变为主要终点。随机效应Meta 分析模型检测了HbA1c、FBG 和个体治疗的体重，但没有比较不同疗法的疗效。研究者最终筛选了362 项临床研究进行分析，其中80 项符合要求被纳入Meta 分析程序。DPP-4 抑制剂研究中的平均基线HbA1c 值为7.2%～9.3%。DPP-4 抑制剂的最大维持剂量与HbA1c 值的降低0.6%～1.1%有关。DPP-4 抑制剂的体重降低值大于0.2～0.6 kg。

Lo 等［20］为探讨胰岛素和其他药物干预对糖尿病和慢性肾病患者降低血糖水平的有效性和安全性，通过对MEDLINE 和EMBASE、ICTRP 和ClinicalTrials.gov 的搜索以确定登记入组的相关研究。所有随机对照试验均旨在对肾小球滤过率（EGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2）的糖尿病和慢性肾病患者的降糖治疗方案与安慰剂/标准护理方案进行比较。录入结果包括44 项研究（128 项记录，13 036 名参与者），其中，13 项研究将DPP-4 抑制剂与安慰剂进行比较。结果发现，与安慰剂相比，DPP-4 抑制剂可降低HbA1c，但对FBG 影响不大或没有影响。

6 总结与展望

上述研究表明，在二甲双胍基础上加入维格列汀是一种有效的控制血糖、降低胰岛素剂量和体重的有效策略。维格列汀与α-葡萄糖苷酶抑制剂联合用药也可有效降低T2DM 患者的FBG 等指标。然而，DPP-4 抑制剂与安慰剂进行比较后发现，DPP-4 抑制剂可降低HbA1c，但对FBG 影响不大或没有影响。未来，有必要设计更大规模的临床试验考察维格列汀等DPP-4 抑制剂对T2DM 患者FBG 指标的影响。