氟伐他汀等他汀类药物通过降低低密度脂蛋白水平减少心血管疾病风险的研究进展

李琳

中国人民解放军火箭军特色医学中心内分泌科，北京 100088

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMGCoA）还原酶抑制剂，因其能显著地降低血液低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）水平和良好的安全性，被广泛用于高胆固醇血症（Hypercholesterolemia）的治疗。

1 LDL-C 与动脉粥样硬化性心血管疾病的关联性研究

在Mortensen 等［1］的研究中，研究者纳入了哥本哈根总人口研究（Copenhagen General Population Study,CGPS）的患者样本，年龄范围为20～100 岁。参与者在基线时没有出现动脉粥样硬化性心血管疾病或糖尿病，也没有服用他汀类药物。研究者计算了心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病的危险比（Hazard Ratios,HR）和绝对事件发生率。

在平均随访7.7（SD=3.2）年中，有1 515 例参与者患上首次心肌梗死，3 389 例参与者患上动脉粥样硬化性心血管疾病。LDL-C 水平每升高1.0 mmol/L，发生心肌梗死的风险在所有年龄段（尤其是70～100 岁的人群）中都会有所增加（HR1.34，95%CI1.27～1.41）。与LDL-C 水平低于3.0 mmol/L（HR2.99，95%CI1.71～5.23）相比，LDL-C 水平为5.0 mmol/L 或更高时（即可能诊断为家族性高胆固醇血症时），80～100 岁（HR2.99,95%CI1.71～5.23）和70～79 岁（HR1.82,95%CI1.20～2.77）年龄段的参与者，其心肌梗塞的风险也有所增加。LDL-C 水平每升高1.0 mmol/L，每1 000 人/年发生的心肌梗死和动脉粥样硬化性心血管疾病事件在70～100 岁的参与者中最高，而随着年龄的增长，心血管事件的发生率有所降低。

2 他汀类药物可降低LDL-C 并抑制冠心病

早在1994 年，有研究者［2］就已报道他汀类药物可通过降低血液胆固醇水平来抑制冠心病（Coronary Heart Disease,CHD）的发病和复发。该研究将4 444 名患有心绞痛或先前有心肌梗死病史且血清胆固醇在5.5～8.0 mmol/L 的患者随机分配至他汀组或安慰剂组进行双盲治疗，所有患者均接受降脂膳食干预。

在5.4 年的中位随访期内，他汀类药物的LDL-C 水平平均降低了35%，且几乎没有不利影响。安慰剂组有189 例冠心病死亡病例，他汀组有111 例冠心病死亡病例（相对危险度0.58，95%CI0.46～0.73）。安慰剂组有622 名患者（28%）、他汀组有431 名患者（19%）出现一个或多个主要冠状动脉事件，相对风险为0.66（95%CI0.59～0.75，P＜0.001），避免发生此类心血管事件的概率分别为70.5%和79.6%。在女性组和60岁以上的男女患者组成的亚组中，主要冠状动脉事件的风险也显著降低。他汀类药物治疗的其他好处还包括接受心肌血运重建手术的概率降低了37%（P＜0.001）。

3 他汀类药物在75 岁以上老年患者中的相关研究

在Gencer 等［3］的一项系统性回顾和荟萃分析研究中，研究者搜索了MEDLINE 和Embase 在2015 年3 月1 日至2020 年8 月14 日期间发表的文献。研究者纳入了相关降低LDL-C 水平药物治疗后心血管临床结局的随机对照试验，纳入研究的药物来自于2018 年美国心脏病学会和美国心脏协会指南的推荐药物。平均随访时间至少为2 年，并收集了老年患者（年龄≥75 岁）的数据。研究者排除了那些专门招募心力衰竭或透析患者的试验，因为指南不建议对没有其他适应症的患者进行降脂治疗。研究者荟萃分析了LDL-C 水平每降低1 mmol/L 的主要血管事件（心血管死亡、心肌梗死或其他急性冠脉综合征、中风或冠状动脉血运重建）的风险比。研究者还使用标准化的数据表格专门提取老年患者的数据。

来自6 篇文献的数据被纳入系统回顾和荟萃分析，其中包括胆固醇治疗试验者合作的24 个试验和5 个单独试验。在29 个临床试验的244 090 例患者中，年龄在75 岁以上的患者21 492 例（8.8%），其中11 750 例（54.7%）来自他汀类药物试验。中位随访时间为2.2～6.0 年。分析结果显示，降低LDL-C 水平可显著降低75 岁以上老年患者发生主要血管事件的风险（n=3 519），LDL-C 水平每降低1 mmol/L 其主要血管事件风险可降低26%（RR0.74，95%CI0.61～0.89；P=0.001 9），这一结果与75 岁以下患者的风险降低率无统计学意义上的差异［0.85（0.78～0.92）；交互作用P值=0.37］。在75 岁以上老年患者中，他汀类药物［0.82（0.73～0.91）］和非他汀类药物［0.67（0.47～0.95）］；交互作用的风险比无统计学差异（P=0.64）。75 岁以上老年患者降低LDL-C 水平的临床受益包括降低如下疾病的风险：心血管死亡［0.85（0.74～0.98）］、心肌梗死［0.80 （0.71～0.90）］、中风［0.73（0.61～0.87）］，冠状动脉血运重建［0.80（0.66～0.96）］。

4 氟伐他汀降低LDL-C 水平的相关研究

Lin 等［4］的研究报道，经过低脂、低胆固醇饮食干预6 周后，研究者对23 名已知患有原发性高胆固醇血症且LDL-C ≥130 mg/dL，且具有至少2个危险因素（或空腹LDL-C ≥160 mg/dL）的患者进行研究。研究结果表明，治疗8 周后，氟伐他汀将患者血清胆固醇水平降低了11%（261.9 mg/dLvs233.2 mg/dL，P＜0.01），并将LDL-C 水平降低了22%（191.9 mg/dLvs149.3 mg/dL，P＜0.01）。

在中国高危患者氟伐他汀应用课题组的一项多中心、前瞻性、观察性上市后临床监测研究［5］中，研究者观察了对于氟伐他汀40 mg 每日一次使用不能达标的稳定型心绞痛或2 型糖尿病患者，剂量增加为40 mg 每日两次的有效性和安全性。该研究主要疗效指标为治疗8 周时LDL－C 水平与患者入组时（即基线时药物剂量增加前）相比的变化。研究结果表明，氟伐他汀40 mg 每日两次治疗至第8周终点时，意向治疗人群的LDL-C 水平较基线显著降低，总意向治疗人群、稳定型心绞痛患者和2 型糖尿病患者的LDL-C 水平较基线的降幅分别为27.3%、25.3% 和28.9%（P均＜0.001）。至研究结束时，59.4% 的患者LDL-C 水平达标（＜100 mg/dL），稳定型心绞痛和2 型糖尿病患者的LDL-C 水平达标率分别为52.9%和67.2%。

Weng 等［6］的荟萃分析采用了系统回顾的方法，比较不同剂量他汀类药物的疗效和安全性，确定他汀类药物的等效治疗剂量，以达到特定水平的LDL-C 降低效果。结果表明，日剂量氟伐他汀80 mg、阿托伐他汀10 mg、洛伐他汀40～80 mg 和辛伐他汀20 mg 可使LDL-C 水平降低30%～40%，而氟伐他汀40 mg、洛伐他汀10～20 mg、普伐他汀20～40 mg、辛伐他汀10 mg 可使LDL-C 水平降低20%～30%。

5 他汀类药物联合用药降低LDL-C 的相关研究

Cannon 等［7］报道的IMPROVE-IT 研究中，研究者进行了一项双盲随机试验，涉及18 144 名在前10 d 内住院治疗的急性冠状动脉综合征患者，如果他们的LDL-C 水平为每分升50 至100 mg（1.3～2.6 mmol/L），则接受降脂治疗；或者，如果未接受降脂治疗，则LDL-C 水平为每分升50 至125 mg（1.3～3.2 mmol/L）。研究者比较了他汀类药物（40 mg）和伊折麦布（10 mg）（他汀-伊折麦布组）的组合与他汀类药物（40 mg）和安慰剂（他汀单药组）的组合。该研究的主要终点是心血管死亡、非致命性心肌梗死、需要再次住院的不稳定型心绞痛、冠状动脉血运重建（随机分配≥30 d）或非致命性中风的综合终点。该研究中位随访时间为6 年。结果发现，他汀-伊折麦布组LDL-C 平均水平为53.7 mg/dL（1.4 mmol/L），而他汀单药组为69.5 mg/dL（1.8 mmol/L）组（P＜0.001）。他汀-伊折麦布组在第7 年时心血管事件的发生率为32.7%，而他汀单药组为34.7%（绝对风险差异为2.0%；危险比为0.936；95%CI0.89～0.99；P=0.016）。两组的肌肉、胆囊和肝脏的不良反应和癌症发生率相似。研究者建议将高强度他汀类药物治疗的“概念”更改为高强度降胆固醇治疗，这可能更好地管理高危患者的高胆固醇血症。

在Stein 等［8］的一项双盲、双模拟试验中，共有199 名中、高危血脂异常患者，被随机分为氟伐他汀XL 80 mg/d（n=69）、伊折麦布10 mg/d（n=66）或氟伐他汀XL 80 mg/d 加伊折麦布10 mg/d（n=64），研究周期为12 周。氟伐他汀XL 降低患者LDL-C 水平达32.8%，而伊折麦布组仅为15.6%（组间差异-17.1%，95%CI-23.6～-10.7，P＜0.001）；氟伐他汀XL/伊折麦布联合用药可降低患者LDL-C 水平达46.1%（组间差异vs伊折麦布-30.4%，95%CI-37.0～-23.8，P＜0.001）。治疗后LDL-C 水平达到美国国家胆固醇教育计划成人治疗小组Ⅲ目标的患者比例，氟伐他汀XL/伊折麦布组LDL-C 达标率高达84%，氟伐他汀XL为59%，伊折麦布组为29%（氟伐他汀XL 单药或联合疗法与伊折麦布单药治疗相比P＜0.001）。

6 总结与展望

上述研究结果表明，他汀类药物具有疗效显著地降低LDL-C 水平的作用，且LDL-C 水平的降低随着他汀类药物剂量的增加而增加，具体到氟伐他汀而言，日剂量氟伐他汀80 mg 可使LDL-C水平降低30%～40%，而氟伐他汀40 mg 可使LDL-C 水平降低20%～30%。一项基于随机安慰剂对照试验的荟萃分析［9］曾比较了阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀的相对疗效，发现三种他汀类药物在标准剂量下预防冠心病方面没有显著的差异。但由于资料的不足，尚无法加入氟伐他汀等其他他汀类药物，全面评估其在预防冠心病及其他心血管事件方面的有效性和安全性。未来更全面的他汀类药物的大样本对照分析将帮助临床医生改善高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的诊疗现状。