他汀类药物与开角型青光眼相关性的研究进展

郑迩遐

北京市西城区平安医院内科，北京 100035

有研究者估算，在40 至80 岁的人群中，全球青光眼患病率为3.5%。截至2013 年，全世界患有青光眼的人数（40～80 岁）估计为6 430 万人，2020年增至7 600万人，2040年预计增至1.118亿人。该研究基于来自50 项研究的全球性医疗数据，其中，在总计140 496 例样本中有3 770 例原发性开角型青光眼（Primary Open Angle Glaucoma,POAG）病例，总计112 398 例样本中有786 例原发性闭角型青光眼（Primary Angle Closure Glaucoma,PACG）病例［1］。青光眼已被确定为视觉功能丧失的危险因素之一［2］。在亚洲，日本研究者统计，视觉功能受损的5 个主要原因中，青光眼位居首位，占比24.3%，其次为糖尿病视网膜病变（20.6%）、变性近视（12.2%）、年龄相关性黄斑变性（10.9%）和白内障（7.2%）［3］。

1 他汀类药物作用通路

1.1 他汀类药物与血清胆固醇水平的关联性他汀类药物被广泛用作降低胆固醇的基础药物，以降低心血管疾病的风险。2018 年《血胆固醇管理指南：美国心脏病学会/美国心脏协会临床实践指南工作组的报告》指出，在患有动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease,ASCVD）的患者中，通过高强度他汀类药物治疗或最大耐受剂量他汀类药物治疗可降低低密度脂蛋白胆固醇（Low-density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）水平。而他汀类药物治疗后LDL-C 水平降低得越显著，随后降低的ASCVD 风险也相应越显著。使用最大耐受剂量他汀类药物治疗可使LDL-C 水平降低≥50%［4］。

1.2 他汀类药物心血管保护作用的其他潜在机制他汀类药物用于预防冠心病和中风已有超过30 年历史之久。其主要作用机制是通过抑制肝胆固醇生物合成而降低血清胆固醇水平，进而上调肝低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein,LDL）受体，最终达到提高LDL-C 清除率的药理作用。他汀类药物发挥心血管保护作用与LDL-C 水平降低无必然关联，其作用机制具有独立性，这种现象被称为多效性作用（Pleiotropic Effects）。由于他汀类药物会抑制胆固醇生物合成途径中类异戊二烯中间体的产生，小GTP 结合蛋白的翻译后异戊二烯化（例如Rho 和Rac，以及它们的下游效应子）也被抑制。在细胞培养和动物研究中，这些作用改变了内皮型一氧化氮合酶的表达、动脉粥样硬化斑块的稳定性、促炎症细胞因子和活性氧的产生、血小板的反应性、以及心肌肥厚和纤维化的进程［5］。

2 他汀类药物降低青光眼风险的关联性研究

2.1 青光眼与他汀类药物存在相关性的证据Joshua D Stein 等［6］研究者报道，在其研究中分析的524 109例美国国家管理的护理网络中注册的高脂血症患者中，316 182 例（60%）患者接受了≥1 种的他汀类药物门诊处方。服用他汀类药物的患者每增加一个月的治疗周期，其患OAG 的危险性下降0.3%（调整后的HR为 0.997；95%CI0.994～0.999）；持续服用他汀类药物2 年的高脂血症患者与未接受他汀类药物治疗的患者相比，其OAG 风险降低8%（调整后的HR为0.922；95%CI0.870～0.976）；从疑似OAG 阶段进展到确诊OAG 阶段的风险降低了9%（调 整 后 的HR为0.907；95%CI0.846～0.973）；OAG 需要治疗的危险降低0.4%（调整后的HR为0.996；95%CI0.993～0.998）；OAG 手术的需要在服用或不服用他汀类药物的患者中无明显差异（调整后的HR为1.002；95%CI0.994～1.01）。

Gerald McGwin Jr 等［7］研究者报道，在对美国阿拉巴马州退伍军人事务医疗中心的病例对照研究中发现，使用他汀类药物的时间越长，罹患OAG的风险越低（P=0.04），其研究对象主要为服用他汀类药物24 个月或更长时间的患者（OR0.60；95%CI0.39～0.92）。按病种划分时发现，在心血管疾病（OR0.63；95%CI0.42～0.97）、脂代谢紊乱（OR0.63；95%CI0.41～0.99）和无脑血管疾病（OR0.76；95%CI0.58～0.99）等疾病中，他汀类药物对OAG 有保护作用。

此外，Nidhi Talwar 等［8］研究者报告，在符合纳入研究资格的25 420 名患者中，连续服用他汀类药物两年的患者与非使用者相比，青光眼风险降低21%（调整后的HR为0.79；95%CI0.66～0.96；P=0.02）。该组患者平均年龄为（66.1±5.8）岁，19 232 例（84.1%）为白人，1 252 例（5.5%）为黑人，1 558 例（6.8%）为拉丁裔。

在亚洲人群的研究方面，Nobuhiro Ooba 等［9］研究者报道，其研究期确定了117 036 名服用他汀类药物的患者，59 535 名患者作为新的他汀类药物使用者参加了这项研究。其中，49 671 例（83%）无青光眼患者是首次使用他汀类药物的患者，该研究也获得了他汀类药物与OAG 发病率相关的证据。

2.2 青光眼与他汀类药物不存在相关性的研究其他研究报告了关于他汀类药物与OAG 发病率之间关系的不同结果。比如，Hsin-Yi Chen 等［10］研究者报道了中国台湾省一项病例对照研究，他们发现虽然大剂量他汀类药物增加OAG 的发病率［调整后的优势比（OR）为1.24；95%CI1.03～1.49］，但他汀类药物常规治疗与OAG 没有显著的相关性（调整OR为1.02；95%CI0.90～1.15）。

再如，Henrietta Ho 等［11］研究者报道，他们在新加坡眼疾流行病学研究的专题项目中，对3 个种族/族裔群体（2 680 名中国人、2 757 名马来人和2 626 印度人）的总计10 033 名参与者进行了研究分析，该研究也没有获得他汀类药物与OAG 发病率显著相关的证据。但研究者发现他汀类药物与高眼压（0.21 mm Hg；95%CI0.02～0.04 mm Hg）有关，后者是青光眼唯一可改变的危险因素。

2.3 高效他汀和低效他汀对青光眼的保护作用比对分析Nobuhiro Ooba 等［9］研究者在一项回顾性队列研究中发现，高效能他汀组（阿托伐他汀和罗舒伐他汀）和低效价他汀组（氟伐他汀、普伐他汀、匹他伐他汀和辛伐他汀）发生OAG 的风险相似。另外，不同他汀类药物之间的青光眼HR 调整值也相似。不管他汀类药物的效能如何，不同的他汀类药物对OAG 风险的影响没有差异，因为主要研究结果和敏感性分析（考虑亲水性或亲脂性）均保持一致结果。

Nidhi Talwar 等［8］。研究者此前的研究结果也是一致的。在他们的研究中，单一他汀类药物（洛伐他汀、西利伐他汀、罗舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）对OAG 的保护作用与阿托伐他汀无明显差异（P＞0.05）：洛伐他汀（HR1.09；95%CI0.71～1.68；P=0.69），塞利伐他汀（HR0.61；95%CI0.09～4.41；P=0.63），罗舒伐他汀（HR0.83；95%CI0.48～1.44；P=0.51），氟伐他汀（HR0.89；95%CI0.39～2.02）；P=0.78；普伐他汀（HR1.29；95%CI0.93～1.79；P=0.13）；辛伐他汀（HR1.03；95%CI0.83～1.29；P=0.78）

2.4 不同剂量他汀类药物对于青光眼发病率的影响Nidhi Talwar 等［8］研究还发现，他汀类药物的最高剂量（80 mg）与低剂量（40 mg）相比无明显的附加保护作用（HR1.03；95%CI0.59～1.80；P=0.91）。因此，给予参与者相对较高剂量（80 mg）的他汀类药物似乎是不必要的。

Henrietta Ho 等［9］研究也发现，与低效他汀组的OAG 风险相比，高效能他汀组OAG 风险并无显著差异（HR=1.08；95%CI0.93～1.24）。在不同疗效的敏感性分析中，高效能他汀类药物对OAG的治疗效果与低效能他汀类药物相比无显著性差异（P＞0.05）。

2.5 基线LDL 水平与他汀类药物对于青光眼发病率影响无相关Nidhi Talwar 等研究者还发现，处于最低基线LDL 分值的参与者其OAG 风险与任何其他LDL 分值的参与者没有显著差别（P＞0.05）。研究者认为，在考虑到他汀类药物和其他降胆固醇药物的使用后，OAG 风险在处于较高水平的最低基线LDL 分值之间没有显著差异。这表明他汀类药物对OAG 风险的潜在有益影响较少与降低血脂水平相关，而应与他汀类药物的其他药理机制相关，如通过影响Rho 激酶活性或神经保护而增强其对OAG的保护作用。

3 展望

上述研究均存在一定的局限性。比如，Nobuhiro Ooba 报道的理赔数据库中的OAG 诊断结果并没有得到充分的验证。青光眼可能存在多种不同的其他类型，如剥脱性青光眼、继发性青光眼和某些高眼压疾病。再如，虽然高或低剂量可能混淆了高或低效力他汀类药物的定义，但研究者无法研究他汀类药物与OAG 之间的剂量-反应关系。HsinYi Chen 等研究者报道的中国台湾省理赔资料库中，与不使用他汀类药物相比，高剂量的他汀类药物（≥120 DDD/y）可使OAG 的风险增加1.26 倍［10］。如果大剂量的他汀类药物影响青光眼的发病率，那么他汀类药物的高效价也可能有类似的作用。然而，无论是Nobuhiro Ooba 等人的研究还是HsinYi Chen等人的研究，都没有显示出这种情况对OAG 风险的影响。另外，很多研究不包括75 岁或75 岁以上老年人，后者他汀类药物对青光眼的作用可能有所不同［6,8］。最后，还可能存在一些检测偏差，因为OAG 是一种隐伏的疾病，而那些接受他汀类药物治疗的患者比对照组更有可能被诊断为OAG。未来的研究或可在上述方面逐渐完善。