正确认识与合理使用新生儿生长标准

宗心南 李 辉

生长评价是了解和预测发育期人口健康状况的关键技术手段。生长标准或生长参照值是生长评价中不可或缺的工具，生长曲线图是它们的直观表达形式，被广泛应用于个体生长评价和生长监测中。为了正确选择合适的生长图表应用于特定人群，必须明晰有关生长标准或参照值图表是如何研制和应该如何使用的问题。

1 生长标准与参照值的基本概念

生长标准和生长参照值虽都能用于生长评价，但存在明显差异。生长标准是理想的、规定性的，有价值判断的涵义，回答的是孩子生长应该达到的预期目标；而生长参照值是现实的、描述性的，反映的是某个群体在某个特定时点的生长与营养水平[1-3]。

对于新生儿生长标准或生长参照值，文献中有更确切的描述，即新生儿生长标准描绘的是一个新生儿人群在理想的宫内环境和健康条件下如何生长，是基于低风险孕产期母亲产下的活产婴儿制定的；而新生儿生长参照值则是同时包含了低风险和高风险孕产期母亲产下的活产婴儿[4,5]。目前对生长标准和生长参照值的认识，WHO 5岁以下儿童生长标准[6]、INTERGROWTH新生儿生长标准[7]、中国新生儿生长标准[8]更接近于生长标准，而美国CDC 2000[9]、英国UK 1990[10]、Fenton 2013[11]则属于生长参照值。

选择营养良好的人群是制定生长标准的最基本要求，是保证制定出的标准有较高筛查和诊断效能的前提[12,13]。生长长期趋势停滞或放缓能使制定出的标准在较长一段时间内应用而不必过于频繁地更新[12]。纳入健康的、生长潜力得到充分发挥的个体是生长标准区别于生长参照值的重要标志。此外，参照人群还应满足以下条件：①数据测量准确，以保证较高的信度和效度；②样本量足够大，以保证边际百分位的准确；③抽样方法合理，以保证较高的内部真实性和外推的合理性。

选择合适的曲线平滑方法是制定标准的关键技术。由于采用原始调查数据绘制的生长曲线不光滑，加之数据偏态分布时导致标准差单位数值不能与百分位数值准确对应，因此需要对原始调查数据进行平滑处理。目前国际上普遍使用的曲线拟合方法是基于偏度、位置和变异的曲线平滑方法(LMS法)[14]，首先将偏态分布数据进行Box-Cox Cole and Green(BCCG)转换，使其达到或接近正态分布，然后采用三次样条函数对转换后的数据进行平滑处理，最后获得光滑的百分位曲线和标准差单位曲线。基于位置、尺度和形状的广义可加模型(Generalized Additive Model for Location, Scale and Shape, GAMLSS)[15]是LMS法(采用BCCG转换和三次样条平滑技术)的拓展，是目前国际上最先进的生长曲线平滑方法，该方法包含BCCG、Box-Cox 幂指数分布(BCPE)和Box-Cox t分布(BCT)等多种分布转换方法和三次样条函数、分段多项式等多种平滑函数，能提高对具有明显偏度和峰度的复杂分布数据的处理能力。

2 有关新生儿生长标准和参照值的建立与应用

由于制定新生儿生长标准的研究设计要求严格、研制过程复杂、难度大，所以绝大多数国家都选择制定相对容易的生长参照值。用于建立生长标准的参照人群要求较高：①参照人群应来自营养良好人群、并通过以人群为基础的抽样方法获得，这是制定生长标准的最基本要求，是保证制定出的生长标准有较高筛查和诊断效能的前提[12，13]。如：WHO 5岁以下儿童生长标准基于8 840名巴西、加纳、印度、阿曼、挪威、美国的儿童测量数据建立，在纵向样本中(0～24月龄)剔除了44.8%家庭经济条件较差的研究对象(巴西54.3%、加纳74.2%、印度24.4%、阿曼47.3%、挪威0、美国0.8%)，在横断面样本中(18～71月龄)剔除了33.3%家庭经济条件较差的研究对象(巴西59.3%、加纳36.6%、印度29.6%、阿曼64.1%、挪威0、美国0.5%)，以保证儿童能在营养良好、生长潜力能得到较为充分发挥的生活环境中正常成长[16]。INTERGROWTH 新生儿生长标准在参照人群选择上采纳了WHO 5岁以下儿童生长标准的研究方案设计理念[7]。如果将营养不良地区样本人群纳入到参照人群或者采用全国监测数据但未剔除不健康个体，即便地区覆盖再广、样本量再大，仍属生长参照值，如美国新生儿生长参照值[17]。②参照人群应只纳入健康的、生长潜力得到充分发挥的个体，这是生长标准区别于生长参照值的重要标志。为了保证纳入的个体健康，目前主要采用2种方法：a.在研究设计时设定严格的纳入和排除标准，如INTERGROWTH新生儿生长标准、中国新生儿生长标准；b.在数据处理时剔除不健康个体，如WHO在建立5岁以下儿童身高/体重和年龄/BMI生长曲线时剔除≥+2SD的“不健康体重”数据[6]，荷兰新生儿出生体重生长标准剔除了母亲多胎妊娠、高血压、糖尿病、其他慢性疾病、孕期药物滥用、其他与妊娠有关疾病、新生儿先天畸形等数据[18]。理论上，剔除不健康个体看似会影响数据分布，实则是在一定程度上改善了参照人群的质量，从而使制定出的生长标准更接近理想状态、有更好的筛查和诊断效能。③参照人群的生长长期趋势应停滞或放缓，从而能使制定出的生长标准在较长一段时间内应用而不必过于频繁的更换[12]。以生长参照值为例，目前美国和英国使用的儿童生长参照值仍是CDC 2000[9]和UK 1990[10]，其参照人群均为20世纪70～80年代多个不同研究类型来源的混合样本数据。

为补充WHO 5岁以下儿童生长标准缺乏胎儿和新生儿生长标准数据，牛津大学牵头组建国际胎儿和新生儿生长联合会，开展了21世纪国际胎儿和新生儿生长标准研究项目(INTERGROWTH-21st project)，旨在按照WHO建立生长标准的模式进行贯穿于孕早期至婴儿期的关于生长、营养与健康的研究，建立国际胎儿-新生儿生长标准，为胎儿生长和新生儿营养状况评估提供科学可靠的临床工具。该项目根据研究目的分为：①孕期胎儿研究，包括孕早期胎儿生长纵向研究(FGLS)、基于孕中后期超声测量的胎龄预测模型研究(MPGAPS)；②新生儿出生状况研究，包括不同胎龄新生儿出生体重、身长和头围生长标准的建立(NCSS)、早产及宫内发育迟缓原因研究(PIFGSS)；③早产儿出生后生长研究(PPFS)。其中，基于NCSS研究建立的新生儿体格生长标准是基于2009年5月至2013年8月在巴西(佩洛塔斯市)、意大利(都灵市)、阿曼(马斯喀特市)、英国(牛津)、美国(西雅图)、中国(北京顺义)、印度(那格浦尔中部)、肯尼亚(内罗毕)8个国家的8个城市或区域调查的胎龄33～42周的单胎活产新生儿出生体重、身长和头围横断面测查数据，采用GAMLSS曲线修匀方法制定，该标准的研究对象有严格的纳入和排除标准，剔除了胎龄不明确，多胎，母亲年龄<18岁或>35岁、身高<153 cm、BMI≥30 kg·m-2或<18.5 kg·m-2、吸烟、有既往病史、既往分娩婴儿出生体重<2.5 kg或>4.5 kg、既往2次怀孕流产、既往有死产或新生儿死亡/先天畸形等的研究对象，即研究对象只纳入没有或低疾病风险孕妇分娩的新生儿，最终从59 137名孕妇中纳入符合标准的20 486名新生儿(35%)用于建立新生儿生长标准，各胎龄组样本量有较大差距，例如胎龄33～42周男性样本量范围为34～3 009人、女性范围为17～2 869人[7]。为了能更完整地评估小早产儿，该研究团队重新对上述研究人群中的小早产儿数据进行整理，建立了胎龄24～32周新生儿生长参照值[19]，由于小早产儿的数量非常少，并且绝大多数小胎龄新生儿母亲孕期都存在一些危险因素，因此放宽了研究对象的纳入和排除标准，纳入了伴有危险因素的产妇(吸烟、严重肥胖除外)分娩的，但排除先天畸形、超声显示出生前有生长迟缓的新生儿，最终纳入408名“相对健康”的新生儿(男214人、女194人)用于建立24～32周新生儿生长参照曲线，其中<28周每胎龄组样本量不足20人， 因此应谨慎使用和合理解释胎龄<28周的参照值。

Fenton 早产儿生长图表是目前国际上较为常用的早产儿生长参照值，该参照值最初发表于2003年[20]，不区分性别，胎龄22～50周，其中体重生长曲线由加拿大新生儿出生体重百分位数(≤40周)和CDC 2000体重百分位数经简单平滑获得；身长和头围生长曲线由瑞典、澳大利亚新生儿数据和CDC 2000身长和头围百分位数经手工平滑获得。2013年Fenton和Kim对欧美发达国家最新发表的不同胎龄新生儿出生数据进行系统综述，重新修订2003早产儿生长图表[11]，最终体重生长曲线由德国(1995至2000年)、美国(1998至2006年)、意大利(2005至2007年)、澳大利亚(1991至1994年)、苏格兰(1998至2003年)、加拿大(1994至1996年)不同胎龄新生儿出生体重百分位数合并数据、身长和头围生长曲线由美国、意大利不同胎龄新生儿合并数据和WHO 5岁以下儿童生长标准经三次样条平滑和LMS法再拟合获得。用于建立生长曲线的研究对象为单胎活产、无重大先天畸形、体格测量指标无明显异常的新生儿，并未考虑母亲孕期合并症、并发症或其他相关危险因素信息。新修订的生长图表适用于早产儿生后生长监测，仍然不适用于足月儿出生时生长评价及生后生长监测。

中国新生儿生长标准遵循制定生长标准的国际范式进行调查方案设计，采用以人群为基础的抽样设计理念，选择人群营养状况良好的城市作为调查点，设定严格的纳入和排除标准，剔除了具有较高疾病风险的孕产妇分娩的新生儿，保证了纳入个体的发育正常与相对健康，能代表当前我国新生儿正常的生长发育水平。中国新生儿生长标准的参照人群来源于在第5次“中国九市七岁以下儿童体格发育调查”框架下开展的新生儿体格发育专项调查，代表了我国营养相对良好人群的生长水平，满足了制定生长标准的基本人群要求。基于常规监测数据制定的新生儿生长曲线，由于缺乏严格的纳入和排除标准、并且测量误差较大，导致个体间变异较大，进而使生长曲线的形态变异也较大，主要反映在高、低百分位之间(如P3～P97)的距离较大(即开口过大)，如美国新生儿生长参照值、Fenton 2013生长图表均较INTERGROWTH新生儿生长标准大。荷兰的研究进一步证实不仅基于低风险孕产妇分娩的新生儿制定的出生体重生长曲线的开口较小，而且更能提高筛查小于胎龄儿(SGA)和新生儿不良结局的效能[18,21]。国内其他基于大样本监测数据模拟出的新生儿出生体重生长曲线[22,23]均较中国新生儿生长标准开口大，主要归因于其参照人群中包含了具有较高疾病风险的孕产妇分娩的新生儿。

基于中国人群种族和生活环境特征制定的中国标准能最真实地反映中国儿童的生长发育状况，因此无论是个体评价还是群体评价，都应优先选用中国标准，尤其是在个体儿童生长发育监测中更应该选用中国标准进行连续的定期追踪评估。如果使用的目的侧重于国际间比较，则选择国际标准更合适，但最好同时报道基于中国标准的研究结果。WHO 5岁以下儿童生长标准和INTERGROWTH新生儿生长标准为儿童生长发育描绘了较为可靠的一般生长模式，为缺乏生长标准的国家尤其是发展中国家和不发达国家提供了有效的评估工具，也有利于国际间的数据整合和比较。但由于生长存在明显的种族差异，国际标准对应的参照人群种族复杂，可能并不适用于所有国家和地区[24,25]。因此，在临床应用中大多数学者的观点仍然是支持优先选择具有本民族遗传及生活环境特征的本国生长标准或参照值，因为采用不同标准进行SGA、适于胎龄儿(AGA)及大于胎龄儿(LGA)的分类结果是存在明显差异的。

值得一提的是，由于受到客观条件的限制，迄今为止没有任何一个生长标准实际上能满足理想标准的所有条件而达到完美，都需要在实际应用中不断验证、修订和完善。