HER2阳性胃癌研究进展

孙克然 吕慧芳 王赛琪 陈小兵

[摘要] 目前为止，胃癌依然是全球第五大恶性肿瘤，也是全球第二大癌症相关死亡原因。前期的研究发现，表皮生长因子受体2（HER2）阳性胃癌是一种特殊类型的胃癌，预后更差，这种胃癌在发生早期的上皮内瘤变组织中即存在HER2的高表达，且随着癌前病变去分化程度的升高，HER2的过表达率也显著增加，随着赫赛汀等靶向药物的出现HER2阳性胃癌的治疗问题出现了转机，但仅仅的赫赛汀治疗远远不够。HER2阳性胃癌的检查与治疗都还处于初级水平，近年来出现的液体活检技术以及多种治疗药物正在一步一步揭开HER2阳性胃癌神秘的面纱。其中液体活检技术不仅在效率上远超传统的免疫组化技术，而且可以实时动态监测曲妥珠单抗的疗效。本文综述了HER2阳性胃癌近阶段的研究进展，包括对于HER2阳性胃癌的治疗、耐药以及与免疫状态的关系，从而为临床实践提供一定的参考。

[关键词] 胃癌;表皮生长因子受体2;曲妥珠单抗;程序性死亡配体1;吡咯替尼

[中图分类号] R735.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）10（c）-0033-05

Research progress of HER2-positive gastric cancer

SUN Keran   LYU Huifang   WANG Saiqi   CHEN Xiaobing

Department of Gastroenterology， Affiliated Tumor Hospital of Zhengzhou University， He′nan Province， Zhengzhou   450000， China

[Abstract] At present， gastric cancer is still the fifth largest malignant tumor in the world and the second largest cause of cancer-related death in the world. Previous studies have found that epidermal growth factor receptor 2 （HER2） positive gastric cancer is a special type of gastric cancer with worse prognosis. This kind of gastric cancer has a high expression of HER2 in the early stage of intraepithelial neoplasia， and the overexpression of HER2 increases significantly with the increase of the degree of dedifferentiation of precancerous lesions. With the emergence of targeted drugs such as Herceptin， the treatment of HER2 positive gastric cancer has taken a turn for the better. But Herceptin alone is not enough. The examination and treatment of HER2 positive gastric cancer are still in the primary level. In recent years， liquid biopsy techniques and a variety of therapeutic drugs are unveiling the mystery of HER2 positive gastric cancer step by step. Among them， the liquid biopsy technique is not only much more efficient than the traditional immunohistochemical technique， but also can monitor the curative effect of Trastuzumab dynamically in real time. This paper reviews the recent research progress of HER2 positive gastric cancer， including the treatment of HER2 positive gastric cancer， drug resistance and the relationship with immune status， so as to provide some reference for clinical practice.

[Key words] Gastric cancer; Epidermal growth factor receptor 2; Trastuzumab; Programmed deeath ligand-1; Pyrotinib

胃癌是世界上第五大惡性肿瘤，是癌症相关死亡的第二大原因[1]。尽管最近胃癌的治疗取得了进展，但与这种疾病相关的死亡率仍然很高。手术和化疗是基本的治疗方法，抗血管生成剂在内的靶向治疗和免疫疗法[2]的出现有助于改善患者预后。随着对胃癌的进一步认识，发现表皮生长因子受体2（HER2）阳性的胃癌患者预后更差[3]，HER2异质性是其不良预后因素[4]。对于HER2阳性乳腺癌我们并不陌生，赫赛汀的使用大大提高了患者的无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS），而对于HER2阳性胃癌，赫赛汀的治疗虽有效但并不及乳腺癌。所以对于HER2阳性胃癌的治疗需要继续探索，抗血管生成治疗和检查点抑制都是未来治疗的发展方向[5]。

1 胃癌HER2的异质性

我国的胃癌患者占全球胃癌患者的44.1%，HER2阳性率为8.8%[6]。目前的研究表明，不同胃癌类型及部位的HER2阳性率不同;同一个患者的肿瘤内，HER2表达不同[7]。根据ToGA试验[8]，HER2表达的总体阳性率为22.1%，其中肠型胃癌和胃食管交界处癌的阳性率最高（分别为31.8%和32.2%），弥漫型且位于远端的肿瘤阳性率较低（6.1%和21.4%）。与乳腺癌相比胃癌显示出显著的异质性，在IHC3+病例中80%以上的肿瘤细胞被强烈染色，在近50%的病例中有30%或更少细胞染色[9]。

2 HER2胃癌的检测方法

2.1 免疫组化及原位杂交技术

目前胃癌HER2的检测主要是免疫组化以及原位杂交技术。免疫组化价结果为3+则确诊为HER2阳性。若结果为2+则需要进一步行原位杂交技术，目前统计原位杂交复检率为10.0%，阳性率为24.6%。我国指南明确指出，所有胃癌患者都应接受HER2检测，只有免疫结果为3+以及FISH阳性患者才能接受曲妥珠联合化疗治疗。

2.2 液体活检技术

2018年Wang等[10]的研究将患者血浆ctDNA的HER2基因拷贝数检测与病理组织结果对比，证实了血浆ctDNA中检测HER2表达和肿瘤组织活检IHC/DISH方法具有高度的一致性（91.07%）。同时对20例经曲妥珠单抗治疗患者的99份血浆样本进行HER2拷贝数检测，其中有15例治疗前被检测到HER2扩增，其HER2拷贝数随着曲妥珠单抗的治疗发生波动并且大多呈现先下降后上升的趋势，这与患者临床评效及疾病的进展直接相关。由此表明，ctDNA检测的HER2拷贝数变化可实时动态监测曲妥珠单抗的疗效。

3 胃癌的肿瘤微环境免疫类型与HER2状态的关系

使用免疫检查点抑制剂进行免疫治疗是一个快速发展的领域。在许多恶性肿瘤类型中，已经证明错配修复缺陷患者对程序性死亡配体1（PD-L1）阻断治疗有效[11-12]。最近的研究[13]已经评估了肿瘤微环境免疫类型，以预测哪些患者可能在临床上受益于免疫治疗。研究[14]探讨了PD-L1在70例胃癌组织中的免疫组织化学表达。然后在肿瘤微环境的背景下，研究PD-L1表達与错配修复缺陷、HER2和EB病毒（EBV）状态之间的潜在联系。结果发现，PD-L1的表达与错配修复缺陷和EBV状态呈正相关与HER2状态无关联。提示胃癌的肿瘤微环境免疫类型与错配修复有关，而与HER2状态无关。

4 HER2胃癌的治疗

4.1 曲妥珠单抗

Bartley等[15]汇报了ToGA研究结果，曲妥珠单抗联合化疗显著延长HER2阳性晚期胃癌患者中位生存期至16个月。我国的EVIDENCE研究，旨在评估在真实世界多中心曲妥珠单抗治疗中国HER2阳性胃癌患者的疗效和安全性。研究共纳入1556例患者，Qin等[16]分析了3个队列，结果发现，队列Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ患者的中位OS分别为22.3、17.2和17.4个月，较ToGA研究提高了6个月。中位PFS分别为8.2、6.9和6.2个月;一线治疗的缓解率（RR）分别为51.7%、18.4%和32.8%。该结果表明，曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗显著改善中国HER2阳性转移性胃癌患者OS，且曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗显著改善中国HER2阳性转移性胃癌患者疗效。

4.1.1 曲妥珠单抗联合SOX  研究[17]招募了42例HER2阳性胃癌患者给予曲妥珠单抗联合SOX治疗。对39例患者进行疗效和安全性分析。确诊RR为82.1%，疾病控制率为87.2%。9例患者在曲妥珠单抗联合SOX治疗后接受根治性手术。TTF、PFS和OS分别为5.7、7.0、27.6个月。结果表明，曲妥珠单抗联合SOX具有良好的疗效和存活率，同期研究[18]表明，曲妥珠单抗联合SOX对HER2阳性胃癌患者具有良好的耐受性，所以曲妥珠单抗联合SOX应考虑用于HER2阳性胃癌患者。

4.1.2 帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗  第三期雅各布试验（NCT01774786）[19]表明在HER2阳性的转移性胃癌或胃食管交界处癌症患者中，与安慰剂比较，曲妥珠单抗和化疗中加用帕妥珠单抗并不能显著提高患者的总体生存率。日本进行了亚组分析[20]将患者随机分为两组，分别给予帕妥珠单抗840 mg[21]或安慰剂，加曲妥珠单抗和化疗。雅各布试验的这一亚组分析结果再次验证了曲妥珠单抗和化疗中加用帕妥珠单抗并不能显著提高患者的总体生存率。

4.1.3 曲妥珠单抗联合抗PD-L1  Janjigian等[22]2020年公布的研究，该研究应用曲妥珠单抗联合抗PD-L1治疗HER2阳性胃癌，研究结果显示，入组的37例患者中，在2019年8月6日数据截止时，幸存者的中位随访时间为13.0个月，达到了主要终点。26例患者在6个月时无进展。研究结果提示，联合治疗是可以实现的，且对HER2阳性胃癌有很好的疗效。评估帕博利珠单抗与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗治疗一线HER2阳性转移性胃癌的有效性和安全性的3期随机临床试验正在进行中。

4.2 曲妥珠单抗获得性耐药

尽管曲妥珠单抗有临床益处，但最终所有HER2扩增的胃癌肿瘤都会产生耐药性。Sampera等[23]通过建立完善的基于细胞系的临床前模型，以及曲妥珠单抗治疗的HER2阳性胃癌患者样本量，来确定胃癌对曲妥珠单抗获得性耐药的分子机制。该研究发现，耐药细胞显示多个HER家族配体的共表达增加，允许在HER2阻断后替代的HER受体的代偿激活。新型抗体混合物Pan-HER同时抑制EGFR、HER2和HER3，有效地逆转了曲妥珠单抗的耐药性，同样，曲妥珠单抗治疗后胃癌患者血清和肿瘤中的HER家族配体增加。这证实了胃癌中的曲妥珠单抗耐药是由HER家族配体上调介导的，这种上调允许HER受体的代偿性激活，并在曲妥珠单抗治疗的情况下维持下游信号激活。通过同时抑制EGFR、HER2和HER3可以逆转耐药性，从而揭示了克服胃癌患者曲妥珠单抗耐药性的潜在治疗策略。

4.3 其他药物治疗HER2阳性胃癌

4.3.1 阿法替尼和拉帕替尼  曲妥珠单抗是目前唯一获得临床批准的针对HER2基因扩增胃癌的靶向治疗。然而，多靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在HER2阳性胃癌中的临床意义尚不清楚[24]。阿法替尼与拉帕替尼都属于第二代TKI[25]，研究[26]发现，阿法替尼以及拉帕替尼通过诱导GLM-1和GLM-1 HerR2细胞的G期阻滞和凋亡，在体外抑制GLM-1和GLM-1 HerR2细胞生长的作用，但阿法替尼明显优于拉帕替尼。在小鼠的临床前研究表明，阿法替尼比拉帕替尼对腹腔内GLM-1和皮下GLM-1 HerR2肿瘤生长的抑制作用更强。阿法替尼对GLM-1和GLM-1 HerR2细胞PI3K/Akt和MAPK信号转导的阻断作用均优于拉帕替尼。该研究表明，阿法替尼对曲妥珠单抗敏感和曲妥珠单抗耐药的HER2基因扩增胃癌有潜在的分子靶向治疗作用。

4.3.2 吡咯替尼和阿帕替尼  吡咯替尼是一种新开发的不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂[27]，用于治疗人HER2阳性肿瘤[28]。该实验[29]研究结果发现，与未经吡咯替尼处理的胃癌细胞株比较，经吡咯替尼处理的胃癌细胞株释放的外泌体与其孵育后，增殖能力、运动能力和侵袭能力进一步增强。研究表明，在HER2阳性的胃癌中应用吡罗替尼可以产生更强的外泌体，促进血管内皮细胞的增殖和运动，而吡咯替尼和阿帕替尼的联合应用提供了潜在的更好的治疗方法。

4.3.3 DS-8201a  DS-8201a由抗HER2的人源抗体和拓扑异构酶抑制剂组成。Shitara等[30]的研究纳入45例标准治疗失败的HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者，其中共44例可评估患者，43例为HER2阳性患者，有80%的患者免疫组织化学显示HER2表达为3+。整体可评估人群的中位PFS为5.8个月，44例可评估患者的ORR为45.5%，DCR为81.8%。

4.3.4 Margetuximab  Margetuximab（MGAH22）：新型Fc优化免疫增强单克隆抗体，优化的Fc结构域增加了对激活型Fc受体（FcR）CD16A的亲和力，并降低了对抑制型FcR CD32B的亲和力。Bang等[31]在2017年Ⅰb/Ⅱ期研究显示，在包括曲妥珠单抗耐药的人群中单药ORR为12%。

4.3.5 ZW25  ZW25是一种新型抗HER2新药，可以同时结合HER2的两个胞外非重叠表位，分别与曲妥珠单抗的ECD4位点和pertuzumab的ECD2位点。ZW25在多种表达HER2的肿瘤类型中具有活性和良好的耐受性，Meric-Bernstam等[32]的研究Ⅰ期试验纳入24例标准治疗失败的HER2阳性进展期癌症患者，中位既往接受3线治疗，71%接受过曲妥珠单抗。结果显示DCR为82%，mPFS为6.21个月。

5 小结与展望

随着对HER2阳性胃癌的深入了解，HER2阳性胃癌的治疗药物与方法也慢慢被发现并成熟。在本文回顾了HER2阳性胃癌的分类、胃癌的肿瘤微环境免疫类型与HER2状态的关系、曲妥珠單抗以及一些新的药物。对于HER2阳性胃癌，目前的研究才处于刚刚入门的阶段，有太多未知的东西等待探索，更多的治疗方法、治疗药物等待着被发现。目前，有效的治疗药物仅仅只有曲妥珠单抗获批，所以需要加倍的努力去揭开HER2阳性胃癌神秘的面纱。

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