妊娠期糖尿病易感基因研究进展

魏文文 王 欣 谭贵琴 周芳宇 杜 娟 于红松

(遵义医科大学 基础医学院、贵州省基因检测与治疗特色重点实验室，贵州 遵义 563000)

0 引言

妊娠期糖尿病(Gestational Diabetes Mellitus, GDM)，是指妊娠前无糖尿病病史的女性在妊娠期间诊断出的葡萄糖耐量异常，是妊娠最常见的并发症之一.GDM会对母体造成损害，主要表现为妊娠高血压、先兆子痫等并发症，还可能造成一些不良的分娩结局，包括流产、剖宫产和巨大儿等.虽然GDM患者血糖通常能够在分娩后恢复正常，但从长期来看，有GDM病史的女性更容易罹患2型糖尿病，患者的婴儿也更容易在未来生活中超重或者肥胖[1].据报道，我国西部地区GDM发病率经年龄标准化比较后为18.3%，并且仍有持续上升的趋势[1].目前GDM发病机制复杂且尚不完全清楚，较多的证据表明高龄、肥胖和不健康的生活方式等危险因素均可导致GDM的发生.同时有越来越多的研究发现，GDM的发生发展可能与基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism, SNPs)导致的机体糖脂代谢异常、胰岛素抵抗以及胰岛素分泌不足等有关.最新的全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study, GWAS)鉴定了突触孔蛋白(Synaptoporin, SYNPR)基因、钙粘蛋白18(cadherin-18, CDH18)基因、依赖CBP80 /20的翻译起始因子(CBP80/20-Dependent Translation Initiation Factor, CTIF)基因和前列环素合成酶(Prostacyclin Synthase, PTGIS)基因多态性可能与中国汉族人群GDM的发病风险存在相关[2].因此，本文就GDM相关的易感基因最新研究进展进行综述.

1 脂代谢相关基因多态性与GDM易感性

1.1 PON1基因多态性与GDM

对氧化酶1(Paraoxonase 1, PON1)基因定位于人类7号染色体q21.3-q22.1区域，编码序列由9个外显子组成，编码的PON1是一种血清/血浆高密度脂蛋白结合酶，可以催化有机磷酸盐和脂质过氧化物的水解，保护低密度脂蛋白不被氧化，降低糖尿病等代谢性疾病的风险[3].Aydemir等[4]比较了土耳其地区GDM孕妇与正常孕妇之间PON1 L55M和Q192R位点等位基因、基因型频率，发现两组之间的差异不具有统计学意义，但发现PON1 L55M和Q192R多态性与GDM患者总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和载脂蛋白a等危险因素相关，提示PON1 L55M和Q192R多态性的MM和QR/RR基因型可能与GDM风险的增加有关.同时，有两项研究同样发现PON1 Q192R多态性与希腊和沙特地区女性的GDM易感性密切相关[5, 6].以上研究结论表明，PON1基因多态性与部分地区和人群GDM的发生发展显著关联，但其易感位点存在差异，这可能与不同地区、不同种族人群在遗传背景、饮食习惯等方面的差异有关.

1.2 ADIPOQ基因多态性与GDM

脂联素(Adiponectin, ADIPOQ)基因定位于人类3号染色体q27上，共有5个外显子.编码的ADIPOQ是一种胶原样细胞因子，主要在脂肪组织中表达，调节各种代谢过程，包括葡萄糖代谢和脂肪酸氧化，能够降低胰岛素抵抗、改善脂质代谢和抗炎作用[7].Feng等[7]研究发现，胰岛素抵抗相关基因ADIPOQrs2241766和rs5443多态性可能与中国河南地区汉族女性的GDM发生发展有关.Takhshid等[8]也发现ADIPOQrs2241766的TG/GG基因型是印度人群GDM的独立危险因素，且升高循环中的ADIPOQ水平可降低GDM患者的胰岛素抵抗.吴优等[9]对来自中国、日本、保加利亚和波兰的女性进行荟萃分析发现，ADIPOQrs266729位点的多态性仅与除中国地区之外的其他地区女性的GDM的发生存在相关性.综上所述，虽然已有多项研究发现ADIPOQ多态性与GDM的发生相关，但这种相关性是否存在种族差异还需要通过在更多人群中的研究进行验证.

2 糖代谢相关基因多态性与GDM易感性

2.1 MTNR1B基因多态性与GDM

褪黑素受体1B(melatonin receptor 1B, MTNR1B)基因定位于人类11号染色体q21-22.13上，编码的MTNR1B是G蛋白偶联受体家族成员，主要在胰腺细胞中表达，可通过影响褪黑素功能参与葡萄糖代谢和胰岛素分泌[10].Tarnowski等[11]发现MTNR1Brs4753426的基因型和等位基因频率在波兰地区GDM妇女和健康孕妇中的分布差异无统计学意义，但G等位基因数量的增加可使该地区女性发生GDM的风险显著升高.Jia等[10]的一项包括了墨西哥、芬兰、希腊、中国等地区的亚洲和高加索人群的荟萃分析，结果显示MTNR1Brs1387153、rs4753426和rs10830963多态性与GDM的易感性显著相关.此外，Alharbi等[12]的研究证明，MTNR1Brs1387153和rs10830963多态性与沙特女性的GDM相关.综上所述，MTNR1B与GDM的相关性已得到多项研究证实，但具体的作用机制尚需更加深入的探索.

2.2 GCKR基因多态性与GDM

葡萄糖激酶调节基因(glucokinase regulatory gene, GCKR)定位于人类染色体2p23.3区域，编码的葡萄糖激酶调节蛋白(glucokinase regulatory protein, GKRP)可以调节葡萄糖激酶的活性，参与葡萄糖在肝脏的储存和代谢过程，同时影响胰岛素的分泌[13].Jamalpour等[14]评估了GCKR基因多态性与马来西亚女性GDM风险之间的关系，发现GCKRrs780094位点C等位基因能够显著增加GDM的发生风险，随后进行的涵盖了印度、马来西亚和中国地区女性的荟萃分析，也证实了这个结论.Guo等[15]对来自波兰、丹麦、墨西哥等地的高加索人群及中国、韩国、印度等地的亚洲人群进行了荟萃分析，同样证实了GCKRrs780094多态性与GDM风险存在相关.李亚妮等[16]研究发现GCKRrs780094位点C等位基因能够增加中国陕西地区女性发生GDM的风险.因此，GCKR多态性与GDM的发生风险相关这一结论已在多个地区的人群中得到验证，但还需增加样本量、扩大研究人群以探索GCKR在GDM发生中发挥的具体作用.

2.3 CAPN10基因多态性与GDM

钙蛋白酶-10(calpain-10, CAPN10)基因定位于人类染色体2q37.3上的非胰岛素依赖性Ⅰ型糖尿病区域，由15个外显子组成，编码的CAPN10是一种半胱氨酸蛋白酶，可通过在胰岛β细胞、心脏、肝脏、骨骼肌和脂肪细胞中表达，参与多种细胞功能，包括脂肪细胞代谢和葡萄糖代谢等作用[17].Hou等[18]的荟萃分析显示，亚洲和高加索人群GDM的易感性与CAPN10 rs3792267/rs3842570/ rs3842570的GG/2R2R/TT单倍体组合有关.据报道，CAPN10 rs3842570缺失多态性的3R/3R基因型能够升高墨西哥GDM妇女的血糖水平[19].Zhang等[20]比较了中国山东地区GDM女性和正常女性CANP10的基因型频率，发现CANP10 rs2975760和rs3792267多态性与GDM的发生无关，仅影响了GDM的严重程度.综上所述，CAPN10与GDM易感性的相关性仅在少数地区和人群中得到验证，还需要更多的涵盖不同人群的研究证实这一结论.

2.4 PTPRD基因多态性与GDM

蛋白酪氨酸磷酸酶受体D型(protein tyrosine phosphatase receptor type D, PTPRD)基因定位于人类第9号染色体p23-p24.3区域，编码的PTPRD属于蛋白酪氨酸磷酸酶的R2A亚家族，广泛分布于肝脏、脂肪组织和上皮细胞等胰岛素敏感的器官，因此其功能的缺陷可能引起机体胰岛素敏感性和葡萄糖稳态的改变[21].Chang等[22]进行的一项对于中国汉族人群的GWAS证实PTPRD基因多态性可能与汉族人群2型糖尿病的发展有关.Chen等[21]对中国南京地区的汉族GDM女性进行了基因分型和相关性分析，发现PTPRDrs10511544 A>C、rs10756026 T>A和rs10809070 C>G多态性可能有助于降低中国汉族人群GDM的易感性.王珊等[23]也对比了中国深圳地区汉族GDM女性的PTPRDrs17584499位点T等位基因和CC、CT、TT基因型分布频率，结果发现GDM孕妇与正常孕妇间的基因分布频率无差异，因此，证明PTPRDrs17584499多态性与中国深圳地区汉族女性的GDM易感性无关.目前，PTPRD多态性与GDM的相关性研究仅局限于亚洲地区，且研究结论尚存在分歧，因此，其在GDM发生发展中发挥的作用还需要进一步的探索.

3 胰岛素抵抗相关基因多态性与GDM易感性

3.1 STRA6基因多态性与GDM

维甲酸诱导基因6(stimulated by retinoic acid gene 6, STRA6)定位于人类染色体15q24.1上，包含20个外显子和19个内含子.该基因编码的STRA6蛋白是一种细胞因子受体，可通过激活相关信号通路，干扰胰岛素信号转导，从而参与胰岛素抵抗的发生[24].Huang等[24]发现STRA6 rs736118多态性与中国南方汉族妇女的2型糖尿病有关.Hu等[25]首次研究了STRA6基因多态性与中国汉族人群GDM的关系，并评估了该多态性位点与空腹血糖、餐后血糖和胰岛素抵抗水平的关系，结果表明STRA6 rs736118多态性与GDM患者空腹胰岛素水平相关，同时与胰岛素抵抗指数也存在相关性.综上所述，STRA6与GDM的相关性研究较少，因此STRA6多态性是否在GDM的发生发展中发挥作用还有待进一步研究.

3.2 VDR基因多态性与GDM

维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)基因定位于人类染色体12q13.1，由11个外显子组成，编码的VDR是核激素受体超家族的成员之一，可通过与活性维生素D结合参与胰岛素代谢途径[26].Rahmannezhad等[27]研究发现VDRrs7975232和rs731236多态性的基因型频率在伊朗的GDM孕妇和正常孕妇间存在显著差异，且携带rs7975232的CC基因型和rs731236的TT基因型的个体具有更高的GDM风险.Zhu等[28]研究发现，VDRrs1544410和rs731236多态性与中国马鞍山地区女性GDM发病风险显著相关.Apaydn等[26]的研究证实VDRrs19735810多态性能够通过参与土耳其女性的胰岛素抵抗导致GDM的发生.因此，虽然已有多项研究发现VDR多态性能够在GDM的发生中发挥作用，但还需要在不同人群中进行进一步研究来证实这一结论.

4 胰岛素分泌相关基因多态性与GDM易感性

4.1 IGF2BP2基因多态性与GDM

胰岛素样生长因子2结合蛋白2( insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2，IGF2BP2)基因定位于人类3号染色体q27.2，是mRNA结合蛋白家族成员之一，其编码的IGF2BP2在胰腺、肝脏、肠等部位高度表达，可参与胰腺的生长发育，具有刺激胰岛素分泌等功能[23].有报道称IGF2BP2 rs4402960多态性与韩国孕妇GDM的发生高度相关[29].Tarnowski等[30]对比了波兰GDM孕妇和正常糖耐量孕妇的IGF2BP2 rs4402960和rs11705701位点的基因型分布，发现两者之间基因型分布无统计学意义，但观察到IGF2BP2基因型为rs4402960 TT和rs11705701 AA基因型的孕妇，与其他基因型的GDM孕妇相比，妊娠期更长，提示IGF2BP2 rs4402960和rs11705701多态性与波兰女性的GDM风险无关，但可能影响该地区女性的妊娠状态.王珊等[23]也发现IGF2BP2 rs1470579多态性与中国深圳人群的GDM易感性无关.综上所述，不同的研究对于IGF2BP2多态性与GDM易感性相关这一结论存在分歧，因此需要扩大样本量，在不同人群中进一步探讨IGF2BP2多态性是否与GDM的发生发展相关.

4.2 CDKN2A/2B基因多态性与GDM

周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/2B(cyclin-dependent kinases-inhibitor-2A/2B, CDKN2A/2B)基因定位于人类9号染色体短臂，在胰腺中高度表达，被认为是糖尿病发展的最强遗传决定因素之一，编码的p16INK4a和p15INK4b蛋白能够抑制细胞周期依赖性激酶4( cyclin-dependent kinases 4, CDK4)和CDK6功能，从而影响胰岛β细胞增殖和胰岛素分泌[31].Wang等[31]发现CDKN2Brs1063192位点CC基因型与中国汉族GDM女性的餐后血糖和胰岛素水平有关.Tarnowski等[32]研究发现，CDKN2A/2Brs10811661位点的C等位基因能够降低波兰女性发生GDM的风险.Noury等[33]对比了埃及GDM孕妇与正常孕妇之间CDKN2A/2Brs10811661位点的等位基因频率和基因型频率，发现两组的比较差异无统计学意义.综上所述，CDKN2A/2B多态性与GDM发生发展相关尚缺乏直接的证据，还需要扩大样本量和研究人群进一步研究CDKN2A/2B与GDM的相关性.

4.3 TCF7L2基因多态性与GDM

转录因子7类似物-2(transcription factor 7-like 2, TCF7L2)基因定位于人类10号染色体q25.3，由14个外显子和13个内含子组成，其表达产物为T细胞转录因子4，是具有高度变异性的转录因子，可通过Wnt信号转导通路在胰岛β细胞增殖与分化、胰岛素分泌及维持血浆葡萄糖稳态等方面起重要作用[34].Chang等[35]的荟萃分析显示，TCF7L2 rs7903146、rs12255372和rs7901695多态性与马来西亚、韩国、巴西、中国和美国等地区的亚洲和高加索人的GDM显著相关.Ye等[36]也发现TCF7L2 rs290487、rs6585194和rs7094463多态性与中国汉族GDM女性的胰岛素抵抗和胰岛素分泌有关.最新的一项临床实验结果显示，在德国和希腊地区，携带TCF7L2 rs7903146位点T风险等位基因的GDM孕妇与其他GDM孕妇相比，餐后血糖升高的更快，可能更加需要胰岛素治疗[34].综上所述，TCF7L2多态性与女性的GDM风险相关这一结论已在多个国家和人群得到证实，但具体的作用机制还需要更加深入的探索.

4.4 CDKAL1基因多态性与GDM

细胞周期蛋白依赖性激酶5调节亚单位相关蛋白1类似物1(cyclin-dependent kinase 5 regulatory subunit associated protein-1-like1, CDKAL1)基因定位于人类染色体6q22.3区域，共包含6个外显子，其表达的CDKAL1能通过抑制细胞周期依赖性激酶5(CDK5)介导的胰岛β细胞凋亡来调节胰岛素的分泌[37].Wang等[38]在对中国太原地区汉族女性的病例对照实验中发现，CDKAL1 rs4712527、rs7748720、rs9350276和rs6938256多态性与GDM的风险降低有关，而rs9295478、rs6935599和rs7747752多态性则可升高GDM的风险.Guo等[15]的荟萃分析涵盖了中国、韩国、西班牙、美国等地区的亚洲和高加索人，结果显示CDKAL1 rs7756992和rs7754840基因多态性与这些地区女性的GDM风险高度相关.但Tarnowski和Noury等[33,39]均未在埃及和波兰女性中发现任何与CDKAL1基因多态性相关的GDM风险.目前，CDKAL1多态性是否与GDM风险相关尚存在争议，还需要增加样本量和多态性位点以获取更有价值的研究结论.

5 结语

综上所述，GDM作为妊娠期最常见的并发症之一，严重危害了GDM孕妇和胎儿的围产期以及远期健康，但其发病机制尚不明确.目前已有多项研究发现基因SNPs与GDM的易感性显著关联，但不同地区、不同种族人群GDM的易感基因和易感位点存在差异，这可能与其遗传背景、饮食习惯等方面的差异有关.因此，通过扩大样本量以及进行多地区多种族人群的关联研究，更有利于准确鉴定与GDM发生发展相关的基因和位点.这将有助于阐明GDM的发病机制，实现从基因水平对疾病进行早期干预，从病因上降低GDM的发病率，同时为临床诊断、治疗和预后提供新的思路和方法.