非酒精性脂肪性肝病是糖尿病的并发症吗？

卞 华， 高 鑫

1 复旦大学附属中山医院 内分泌科， 上海 200032； 2 复旦大学代谢病研究所， 上海 200032

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化[1]。NAFLD虽然是一种肝脏疾病，但近些年越来越受到内分泌学界的重视。众所周知，NAFLD被简称为“代谢综合征的肝脏表现”，与肥胖、2型糖尿病(T2DM)、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗息息相关，是心血管疾病(CVD)的预测因素[2]，但是临床上缺乏对合并T2DM的NAFLD的足够认知。T2DM会使NAFLD的病情恶化，使得NASH更严重，纤维化持续性进展，肝细胞癌(HCC)发病率更高[3-6]。NAFLD和T2DM并存导致更糟糕的糖脂代谢状况、更高的心血管风险和严重的肝脏后果[7]。NAFLD在一定意义上可以作为糖尿病的慢性并发症之一，但与其他糖尿病慢性并发症不同，其尚未被充分认识，尤其是在内分泌科和基层内科医师的临床实践中经常被忽视，亟需我们关注和重视NAFLD也作为T2DM的并发症，应给予积极的评估和治疗。

1 T2DM与NAFLD并存的流行病学

1980年， Ludwig等[8]首先对20例糖尿病及高脂血症的肥胖女性患者进行肝脏病理活检，发现其伴随的NAFLD存在炎症、纤维化，而肝酶仅轻度改变，特別提出NASH此独立病名的观念，随后1986年Schaffner提出NAFLD的概念，揭示了NAFLD与糖尿病的密切关系。流行病学调查显示，NAFLD在一般人群中患病率为20%～30%，而在T2DM人群中脂肪肝的伴随率高达57%～80%[2]。既往研究[9]显示，无论采用ALT、CT、超声或者肝脏磁共振波谱等不同方法诊断NAFLD，T2DM患者中NAFLD的患病率均较普通人群至少高1倍。反之，NAFLD也增加了糖尿病的发生风险，作者课题组对既往无糖尿病史的NAFLD患者进行糖耐量筛查，发现有43.2%存在糖代谢异常，明显高于对照组的12.5 %[10]。前瞻性研究[11]发现，采用超声或病理诊断，基线NAFLD患者随访后T2DM发生风险是普通人群的1.51～5.5倍。已有多项流行病学研究证实，NAFLD/NASH的逆转或将避免或减少T2DM的发生风险。即使NAFLD的短暂缓解也会降低发生糖尿病的风险。有研究[12]数据表明，在10年内，NAFLD改善和NAFLD持续存在的患者T2DM发生率分别为6.4%和17.8%。Cho等[13]发现，在5年中位随访期间，与没有NAFLD的患者相比，已治愈的NAFLD患者发生糖尿病的风险并未增加。这些流行病学研究结果均强烈提示T2DM与NAFLD常常并存。

2 糖尿病促进NAFLD进展至不良肝病结局

NAFLD和T2DM存在共同的土壤，糖尿病通过特殊的病理机制及相互关联的代谢通路，加快了NAFLD进展为NASH、纤维化的步伐。较非糖尿病患者而言，糖尿病患者易发生NASH、肝纤维化和肝硬化，甚至肝癌。美国一项卫生系统的大型NAFLD队列(n=18 754)评估[14]显示，与非糖尿病的NAFLD患者相比，T2DM患者的肝脏疾病进展风险接近2倍。中国一项涵盖50万人的大规模流行病学调查[15]，同样证实了这一令人担忧的结果。肝脏病理活检是评估肝脏炎症和纤维化的“金标准”，既往几项小样本肝脏病理研究[16-17]显示，伴有T2DM的NAFLD患者NASH的检出率高达63%～87%，而22%～89%的患者存在肝纤维化，较非T2DM明显增高。作者课题组[4]对221例伴有T2DM的NAFLD患者进行肝脏病理活检，发现T2DM中96.1%罹患NASH，56.5%存在进展性肝纤维化，校正影响炎症、纤维化的因素后，T2DM组NASH风险是非糖尿病组7.349倍[95%可信区间 (95%CI)：2.061～26.206,P=0.001]，进展性肝纤维化的风险为2.296倍 (95%CI：1.127～4.680,P=0.022)，这是迄今为止亚裔人群最大样本采用肝脏病理活检评估糖尿病患者NAFLD严重程度的研究，相关结果已在近期发表于Endocr Pract上。前瞻性研究也得出了类似的结论， Adams等[18]发现，平均随访(3.2±3.0)年后，糖尿病是进展性纤维化和肝硬化独立危险因素，比非糖尿病患者高出2倍。其他研究[19]表明，T2DM增加了NAFLD患者肝脏相关性死亡10倍，全因死亡2.2～3.3倍。更有甚者，不仅T2DM是NASH的危险因子，糖尿病家族史也是NASH和肝纤维化的危险因子，比值比(OR)分别为1.34及1.38[20]。

同样，既往研究也发现了T2DM、肝硬化和肝癌之间的联系。流行病学研究[21]显示，糖尿病患者的肝硬化和肝癌的患病率增加2～4倍。近期发表的一项回顾性队列研究[5]，对2004年-2013年在苏格兰被确诊为T2DM的134 368例患者平均随访4.7年，NAFLD患者患HCC的风险高达19.12 (95%CI：11.71～31.2)。胰岛素抵抗是T2DM患者发生HCC的危险因素。NASH是T2DM和HCC之间的连接桥梁。目前，NASH是美国中年人中HCC第三大危险因子[22]，但是较其他原因导致的慢性肝脏疾病尚缺乏监管。

然而，即使在NASH或肝硬化患者中肝酶ALT、AST也大多是正常的[23]，成像技术不能充分评估肝细胞坏死或炎症，且因为缺乏临床症状，具有隐匿性。目前隐源性肝硬化(常由未诊断的NASH引起)已经成为肝移植的主要原因[6]。一些生物标志物及无创评分系统被用来评判肝脏的炎症、纤维化，但均不能有效的评估NASH，对纤维化的评判只有在较严重的情况下(≥F3)有较好的作用。Bril等[24]认为生物标志物如CK18等和评分系统对伴有T2DM的NASH诊断效率甚至低于ALT。而PRO-C3、AST、评分系统在糖尿病中只有对严重的纤维化才有一定的诊断价值，没有一种方法明显优于AST。影像学检查中瞬时弹性成像能更好地检测到肝硬化(F4)，而不是进展性肝纤维化(F3)。所以，目前肝脏病理活检依然是明确是否存在NASH及其严重程度的唯一有效方法，没有一项无创的检查可以替代。伴有糖代谢异常的NAFLD患者即使在肝酶正常时指南也推荐给予肝脏病理活检，尤其是在NFS评分>0.676，肝硬度值>9.6时[2]。由于大多数医师对该病认识的局限性，在T2DM中NASH的诊断往往被漏诊或诊断的过晚，以至于发生终末期肝脏疾病及代谢紊乱导致的严重后果如心脑血管疾病等，导致生存率明显下降，医疗费用上升。

3 糖尿病合并NAFLD使代谢紊乱进一步恶化

T2DM患者的代谢紊乱状况与NAFLD非常相似，其共存对代谢紊乱有交互促进作用，危害甚至超出肝脏相关的不良结局。T2DM患者合并NAFLD常伴有糖代谢进一步恶化，糖尿病难以控制，并需要更多的降糖药物治疗[25]。这可能是胰岛素抑制肝葡萄糖生成能力降低的结果。越来越多的流行病学证据证明， NAFLD的存在和严重程度与糖尿病的慢性大血管(主要是CVD)和微血管[主要是慢性肾脏病(CKD) ]并发症的风险之间存在很强的相关性[26]。NAFLD使胰岛素抵抗加重，促使致动脉粥样硬化血脂谱，并导致促炎、促凝和促动脉粥样硬化因子的释放，这些因子在糖尿病慢性血管并发症的发展中起到一定作用。以往的相关研究[26-27]发现，NAFLD可促进CVD事件的发生率(冠状动脉斑块、经冠脉造影证实的冠状动脉疾病的严重程度，亚临床心肌重塑和功能障碍、心脏瓣膜疾病和心律失常等)升高，且与传统的CVD危险因素无关。近期的一项Meta分析[28]纳入了近3.4万例T2DM患者和非T2DM患者，随访平均6.9年，NAFLD使CVD事件增加近65%(OR=1.64,95%CI：1.3～2.1)，并且随着NAFLD严重程度加重，风险进一步增加(OR=2.58, 95%CI：1.8～3.8)。然而，NAFLD是CVD的独立危险因素，还是仅仅是一种具有共同病因的单独疾病仍有争议，尚需要进一步高质量的研究支持。

另一个值得关注的问题， NAFLD是否会恶化发生糖尿病微血管并发症。关于NAFLD和微血管并发症的研究资料尚有限。一项针对T2DM的研究[29](n=1760)显示，与非NAFLD患者相比，NAFLD患者CKD(估算的肾小球滤过率<60 ml·min-1·1.73m-2或蛋白尿)和糖尿病视网膜病变(增殖性或需要激光治疗)风险增加了近2倍，且独立于糖尿病或其他传统CKD危险因素，随访6.5年后，CKD的风险在NAFLD组是非NAFLD组的1.49倍。关于NAFLD对T2DM周围神经病变的作用方面的研究十分罕见，且结果相互矛盾[30]。尽管越来越多的证据表明NAFLD与T2DM CKD和其他微血管并发症的长期风险有关，需要对不同种族人群进行更多的前瞻性研究证实。

4 NAFLD/NASH作为T2DM并发症的依据

NAFLD与T2DM存在共同的土壤，密切关联，两者存在共同的发病机制，可能包括：遗传因素，胰岛素抵抗，脂肪组织功能失调 (脂毒性)，慢性高血糖所致的糖毒性、肠道菌群改变等[31-32]。其机制尚未完全阐明，NAFLD由肝内TG积聚所致，是多种因素共同作用的结果。包括脂肪组织脂肪分解释放游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)增加，碳水化合物在肝脏中从头合成FFAs 增加，酯化储存TG增多，或从饮食中提取TG增多。其中，来自脂肪组织的FFAs是最重要的来源，相当于总量的60%～70%。在胰岛素抵抗的情况下(继发于肥胖、遗传易感性或其他因素)，脂肪组织中的脂肪分解增加，导致FFAs释放进入循环增加。FFAs的过度分泌进而导致脂毒性，从而引起细胞功能障碍和(或)死亡。异位脂肪堆积与胰岛素抑制肝葡萄糖生成减弱和骨骼肌葡萄糖吸收的减少促进了高血糖的发生，进而产生高胰岛素血症，高胰岛素血症强有力的促进脂肪从头合成，从而激发了反馈循环(即脂肪变性导致高血糖和高胰岛素血症，进一步恶化脂肪变性)。虽然TG以极低密度脂蛋白胆固醇的形式转运出肝脏代偿增多，线粒体中脂肪酸氧化的慢性增加，但是不能完全平衡过多的FFAs内流，导致线粒体功能障碍和毒性脂质产物的积聚。线粒体功能障碍可触发肝细胞炎症通路和巨噬细胞(Kupffer细胞)的募集和激活。另外，高血糖所致的糖毒性改变肝细胞微环境，糖基化终产物可直接激活Kupffer细胞和肝星状细胞 (两者都有针对糖基化终产物的受体)，高果糖饮食激活脂肪从头合成途径与上调炎症途径(JNK/c-Jun信号通路)，这些都促进肝脏炎症和纤维化的发生发展[31-32]。

由于存在共同发病机制，NAFLD和T2DM互为促进因素，并存在共同的转归。如前所述，一方面，NAFLD促进了糖尿病的发生、发展，使糖尿病发生的风险高出2倍以上，而即使NAFLD的短暂缓解也可降低发生糖尿病的风险。另一方面，T2DM的存在使NAFLD患病率明显增高，较普通人群增高至少1倍。糖尿病的存在与更快的进展到NASH和进展性纤维化有关。上述前瞻性研究和横断面研究均提示T2DM患者存在肝脏不良的结局，HCC发病率增加。此外，T2DM和NAFLD并存会导致更糟糕的代谢状况、促使血糖难以控制、致动脉粥样硬化的血脂谱、更高的CVD风险、更严重的微血管并发症等。有研究[6]预测，未来20年，美国将有1820万人患有T2DM和NAFLD，其中640万人患有NASH。由于T2DM促进了NAFLD不良肝病结局，NASH和T2DM将可能导致6.49万例患者行肝移植手术(占估计总肝移植手术的29%)，81.2万例与肝脏相关的死亡，失代偿期肝硬化患者127万人年，肝癌患者47.9万人年，伴有NAFLD的糖尿病的CVD、CKD等并发症发生风险增加，137万人年将死于CVD，给社会带来沉重的医疗及经济负担。这些支持了NAFLD/NASH应被视为T2DM并发症的观点，并应得以重视，给予积极筛查和诊治。

5 对内分泌专业医生临床工作的意义

我国是糖尿病大国， 18岁及以上成人糖尿病患病率已高达11.6%，患者总数达1.14亿，其中有相当数量的患者已经患有NASH。然而，只有少数患者被诊断和接受治疗。原因主要有临床医生和患者没有意识到NASH是一种潜在的严重疾病；采用的诊断试验(如转氨酶或肝脏普通超声)敏感性低而漏诊；对包括T2DM 在内的NASH高风险患者极少采用指南推荐的肝活检来确诊是否存在NASH及纤维化；医生和患者对减肥和药物治疗可能逆转NASH缺乏认识。2019年美国糖尿病学会指南首次建议在转氨酶升高和(或)存在脂肪肝的糖尿病前期或T2DM患者中进行肝纤维化筛查。Bril等[9]专家建议：对每位糖代谢异常患者进行ALT及肝脏超声检测；如有异常，排除其他肝脏疾病后，应积极评估肝纤维化(采用磁共振弹性成像、超声弹性成像或纤维化标志物)；即使ALT或超声正常，如果存在糖尿病病程长(>10年)、脂肪变性证据、HbA1c≥8.5%、TG≥250 mg/dl，及易感基因者也建议采用上述方法积极评估肝纤维化。评估结果为纤维化低风险者建议定期随访；中风险者建议肝脏病理活检明确是否存在NASH，若无NASH者建议定期随访，有NASH者给予生活方式干预及药物治疗；高风险者可考虑肝脏病理活检，并给予生活方式干预及药物治疗。

6 伴有糖代谢异常NAFLD的治疗

生活方式干预是伴有糖代谢异常NAFLD的治疗的基础[2]。除了生活方式干预外，鉴于胰岛素抵抗是NAFLD主要发病机制之一，因此改善胰岛素抵抗的药物成为NAFLD(尤其是NASH)治疗最有前景的药物。这些药物主要为降糖药物，糖代谢正常者往往因超适应证难以使用，而伴有糖代谢异常者是适用人群，这也是此类患者在内分泌科诊治的优势所在。

随机对照试验研究[31]显示，吡格列酮可以降低肝脏脂肪含量，改善糖脂代谢紊乱和NAFLD组织学特征，延缓肝纤维化进展。二甲双胍虽然是T2DM基础用药，但是对NASH的组织学改变呈中性结果。GLP-1受体激动剂可能对改善NAFLD/NASH有效，可以使肝脏脂肪含量降低，NASH缓解率增加，延缓肝纤维化的进展，但均样本量较小，值得进一步探索[31]。与之相反，DPP-4抑制剂的研究报告结果大部分显示中性。SGLT2抑制剂可以降低体质量，对NAFLD可能有效，目前相关研究尚处于起步阶段，为数不多的随机对照试验研究大部分显示其可以降低肝脏脂肪含量[31]。因此，目前吡格列酮是唯一纳入NASH治疗指南的糖尿病药物。考虑到吡格列酮、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂可减少CVD(NASH患者的主要死亡原因)，未来的研究应探索它们单独或联合作用以改善T2DM和NASH，同时降低心脏代谢风险[9,31,33]。

伴有糖代谢异常的NASH患者治疗包括两方面：一方面是针对NASH的治疗，应首选生活方式干预，使体质量下降8%～10%，未达标者，可给予减肥药物治疗或代谢手术治疗。药物治疗中吡格列酮为NASH的一线用药，若无改善选择二线方案。另一方面需要控制其他心血管危险因素，包括血糖、血压、血脂。其中二甲双胍为降糖的一线用药，如果上述指标未达标建议加用吡格列酮、GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂。首选血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂类药物控制血压。他汀类药物为调脂治疗一线用药，若TG升高，HDL-C降低，则在他汀类药物基础上加用贝特类药物[9]。

总之，现有的临床证据均证实合并糖尿病的NAFLD患者可能更容易发生进展性肝病，而NAFLD也促使糖尿病的代谢紊乱进一步恶化。目前的临床工作中，提示我们不仅需要关注T2DM患者的代谢状况和急慢性并发症，而且对T2DM合并NAFLD患者的肝病状态及结局同样值得重视，NAFLD在某种意义上应该被认为是T2DM并发症。我国是糖尿病大国，由于NAFLD具有可逆性，所以针对这一人群采取积极有效的措施具有重要意义。