静注人免疫球蛋白治疗成人原发免疫性血小板减少症的药物经济学分析

敖格日乐图，宝 山，孙丽君，肖志彬*

(1.内蒙古自治区国际蒙医医院药学部，内蒙古 呼和浩特 010065；2.内蒙古医科大学药学院，内蒙古 呼和浩特 010110)

原发免疫性血小板减少症(Immune Thrombocytopenic Purpura，ITP)是一种自身免疫性疾病，由于自身抗体介导的血小板破坏增加和生成减少，从而导致持续性血小板减少，是临床最常见的出血性疾病[1]。法国ITP的发病率为2.9/10万人[2]，英国ITP的发病率为1.6-3.9/10万人[3]，美国ITP的发病率为4.5/10万人[4]。尽管ITP的发病率很低，但该病可能是致命的，特别是伴有颅内出血或败血症的ITP患者。美国关于ITP疾病负担的研究发现，与其他住院患者相比，ITP患者的平均住院时间更长、住院费用更高、住院死亡率也更高[5-6]。ITP的一线治疗药物包括静注人免疫球蛋白和肾上腺皮质激素。二线治疗药物主要有利妥昔单抗、促血小板生成素、环磷酰胺、达那唑、长春新碱、硫唑嘌呤、霉脾酚酸酯等,二线治疗方案还包括脾切除术[7-8]。

静注人免疫球蛋白(Intravenous Immunoglobulin，IVIG)的主要成分为IgG，是人体血浆中含量最高的免疫球蛋白，从大量健康人群混合血浆中分离浓缩而成，在体液免疫、细胞免疫中均发挥着重要的作用。IVIG治疗ITP可能是通过B细胞来调节IL-10和TGF-β1的水平而发挥治疗作用[9]。目前，IVIG临床适应证广泛，需求量较大，作为一种血液制品，其原料来源稀少，价格昂贵[10]。

近年来，IVIG治疗ITP的药物经济学研究逐渐增多，对临床疗效的评价与药物成本等问题，被更关注。本文通过回顾IVIG治疗ITP的药物经济学评价文献，依据已有研究的结论分析IVIG的经济性，为临床应用及政策制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以“原发免疫性血小板减少症”、“血小板减少性紫癜”、“药物经济学”、“成本效果分析”、“成本效用分析”、“成人”等为主题词构建检索式，检索CNKI等中文数据库；在PubMed数据库中以“ITP”、“IVIG”、“Cost”、“immunologic thrombocytopenic purpura”、“Adults”和“Intravenous Immunoglobulin”等为关键词进行检索，时间从2000年至今，获得公开发表的有关静注人免疫球蛋白用于原发免疫性血小板减少症的药物经济学文献，主要包括IVIG与其他一线治疗方案的药物经济学比较；IVIG不同用法用量的药物经济学比较；不同制备工艺IVIG的药物经济学评价。

1.2 纳入排除标准

检索结果中，对IVIG用于ITP治疗进行了成本分析、成本-效果分析、临床-经济研究的文献被纳入，排除非ITP患者、儿童ITP患者、未包含IVIG治疗方案、未能获取摘要、全文及综述类文献。

1.3 纳入文献

根据关键词检索到28篇相关中文文献，49篇相关英文文献，经过对标题和摘要阅读，对1篇中文和8篇英文文献纳入研究综述，即成本效果分析3篇、成本分析4篇、效果分析为主附带经济成本分析1篇，治疗费用影响生活质量1篇。主要从文献中收集研究方法、数据来源、评价指标等数据。

2 结果

2.1 亚洲IVIG治疗ITP相关药物经济学研究进展

周泽平等[7]针对我国接受不同剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)的ITP患者，将其分为三组：A组(0.2g/kg/day)、B组(0.3g/kg/day)和C组(0.4g/kg/day)进行比较，发现三组治疗有效率A组为97.1%，B组为97.2%，C组为100%(p=0.459)；血小板提高到30×109/L的平均时间A组为2.5天，B组为3.2天，C组为2.9天(P=0.324)。结果表明，A、B、C三组患者的临床疗效无显著差异。由此可见，小剂量IVIG与大剂量IVIG治疗同样有效，这表明低剂量(0.2g/kg/day)的治疗方案更具有成本效果。

周泽平等[11]在我国评估成人ITP患者的生活质量。结果表明，治疗费用和家庭收入会影响生活质量得分，医疗费用是ITP患者生活质量的显著负向预测因子。面对昂贵的治疗措施(如IVIG)带来的高额医疗费用，大多数患者及其家属在没有医疗保险的情况下会感到沉重的经济负担。

林晓骥等[12]在我国探讨了IVIG组、基因重组人白介素-11+地塞米松组及地塞米松组治疗成人重症ITP的成本效果。结果显示IVIG组提升血小板计数最迅速，但价格最昂贵，地塞米松组治疗最经济，基因重组人白介素-11+地塞米松组介于两者之间。

泰国Teawtrakul N等[13]研究表明ITP的总住院费用为98413523泰铢/年，在不同的医疗筹资计划中，平均住院费用是不同的。公务员组患者平均住院费用最高，全民医保组患者平均住院费用最低；接受静脉注射免疫球蛋白的比例在公务员医疗福利计划中最高，在社会医疗保险中最低。

2.2 北美洲IVIG治疗ITP相关药物经济学研究进展

美国Mahadevia[14]等比较不同制备工艺的IVIG治疗ITP的成本效果，制备工艺分别为：辛酸沉淀法纯化的IVIG和传统溶剂纯化法制备的IVIG。结果表明，辛酸沉淀法制备的IVIG治疗ITP患者更具成本效果。

加拿大Hsia C C等[15]研究表明ITP患者是加拿大IVIG使用率最高的患者之一，占所有适应症使用率的10-17%。以1-2g/kg的剂量给予IVIG，可使80%以上的患者血小板计数迅速增加；然而，血小板计数通常在4周内恢复到预处理水平。虽然定期重复注射IVIG对于因出血而需要持续治疗的ITP患者来说可能是有用的，但如果存在合理的替代方案，则应限制持续使用，因为供应有限且相关费用高昂，在加拿大每年省一级使用IVIG的总费用可能高达500万美元。此外，IVIG与头痛、恶心、脸红、发烧、寒战、疲劳和腹泻等令人不安的副作用有关。较不常见的是，它可能导致更严重的并发症，包括过敏反应、溶血、血栓形成、肾功能衰竭和无菌性脑膜炎。因此，IVIG在ITP的短期和长期治疗过程中仍然是一种昂贵的资源。医生和政策制定者应综合考虑IVIG治疗ITP的成本效果，并在适当的情况下考虑其他选择，以提高患者的生活质量并降低经济成本。

加拿大Feng Xie等[16]将ITP患者分为IVIG组和口服泼尼松组进行成本效果比较，IVIG与泼尼松的增量成本和质量调整生命年分别为8080加元和0.0071加元。概率敏感性分析的结果为：在意愿支付值为4万加元的情况下，IVIG方案更为经济的概率为20%。结果表明，基于现有的临床证据，对患者进行模型分析，IVIG可能不是加拿大治疗成人慢性ITP的经济有效的选择。

2.3 欧洲IVIG治疗ITP相关药物经济学研究进展

Khellaf M等[17]对法国一家医院的成年慢性ITP患者进行了为期1年的单中心、回顾性、单臂队列研究。对医疗资源利用率和每位患者的平均成本(95%可信区间)进行了估计。至少需要一次住院治疗的患者构成第1亚组。病情最严重的患者形成第2亚组。总计1年研究期内，每位患者的平均成本为7293欧元，1组为15334欧元，2组为26581欧元。IVIG占1亚组费用的33%，更严重疾病(2亚组)的费用高达43%。在法国，成人慢性ITP的治疗费用高昂，尤其是重症患者，IVIG的使用是成本增高的主要因素。

意大利Spadaro G等[18]研究发现，IVIG治疗ITP对患者和医疗机构来说都是一个负担，因为输液可能需要长达4小时。因此他们开展了一项多中心、前瞻性、开放的III期临床试验，目的是通过逐步提高静脉滴注速度至8 ml/kg/h，评估接受IVIG治疗成人ITP患者的耐受性和安全性。研究结果表明ITP患者对高达8ml/kg/h的快速滴注IVIG(50 g/l)耐受性良好。所有与治疗相关的不良事件都是轻度和自限性的，大多数不需要治疗。没有观察到患者生活质量的恶化，同时有助于减少门诊就诊的时间并最大限度地利用卫生资源。

3 讨论

3.1 不同用法用量的药物经济学评价

3.1.1不同用量的药物经济学评价

在我国，ITP患者静脉滴注IVIG的标准策略是0.4g/kg连续5天(总共2g/kg)。成人ITP患者按照平均60公斤体重计算，需为IVIG支付约4600美元，这一费用超过了许多发展中国家的年收入。由于IVIG的成本过高。有相当数量的患者不得不放弃IVIG治疗，对于急性ITP患者，缺乏IVIG治疗可能直接导致病情恶化甚至死亡。周泽平等[7]研究表明小剂量IVIG(0.2g/kg/day)治疗与大剂量IVIG(0.4g/kg/day)治疗同样有效，且不会增加患者发展为慢性ITP的风险，如果减少IVIG的剂量，而临床疗效与常规剂量相当，数百万ITP患者可能受益。周泽平等[11]还采用健康调查表(SF-36)对ITP患者的健康相关生活质量进行横断面调查。结果表明，医疗费用是ITP患者生活质量的显著负向预测因子。说明医疗费用下降，ITP患者的生活质量也会相应提高。

3.1.2不同滴注速度的药物经济学评价

Spadaro G等[18]研究表明：滴注速度最高可达8ml/kg/h，ITP患者有良好的耐受性。产生的不良事件都是轻度和自限性的，多数不需要治疗。病人生活质量没有下降，同时减少门诊就诊时间。缩短输液时间能提高患者的生活质量和依从性，此外，减少每位病人的总治疗时间，可让更多病人在指定时间内接受治疗，从而帮助医疗机构减少相关费用。

3.2 不同制备工艺IVIG的药物经济学评价

Mahadevia[14]等随访6个月结果表明制备工艺的不同可以导致临床疗效和经济性的差异。

3.3 IVIG与其他一线治疗方案的药物经济学评价

林晓骥等[12]观测时间为7天，从药物经济学角度分析，大剂量地塞米松最经济，IVIG组最昂贵。在临床治疗中，应根据患者实际情况，选择合理的治疗方案。

Feng Xie等[16]从加拿大医疗卫生角度，观测时间为终身，采用马尔可夫模型对静脉滴注免疫球蛋白和口服泼尼松治疗成人原发免疫性血小板减少性症进行成本-效益分析法，结果表明在加拿大IVIG治疗成人ITP可能不具有成本效益。该研究基线数据均为加拿大的数据，其研究结果不可用于评价我国IVIG与口服泼尼松治疗ITP成本及疗效，但可借鉴其研究方法。

4 结论

根据本研究的结果提示，美国、法国、加拿大等国家使用IVIG治疗ITP的价格都是高昂的。因此学者们通过改进IVIG的生产工艺和创新制备技术等方法提高其成本效益。同时不同用法用量的IVIG治疗ITP的经济性也有差异。此外IVIG与其他一线治疗方案相比可能不具有成本效果，所以医生和政策制定者应综合考虑IVIG治疗ITP的成本效果，并在适当的情况下考虑其他方案。但上述研究结果大部分来自国外，由于各国的卫生政策和医疗保障体制不同，不能简单的将药物经济学评价结果从一个国家平移到我国。那么如何立足我国国情开展IVIG治疗ITP有效性和经济性的综合评价，是药学、医学、科研工作者亟需解决的问题。