临床药师参与1例肾病综合征并发血栓栓塞的抗凝药物治疗的药学实践

陈文秀，潘裕华，劳海燕*

(1.罗定市人民医院药学部，广东 罗定 527200；2.广东省人民医院/广东省医学科学院药学部，广东 广州 510080)

前言

肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)肾病综合征是一组临床表现综合征侯群，表现为24小时蛋白尿>3.5g·d-1、低白蛋白血症，常伴有水肿和脂代谢紊乱。NS存在高凝，容易并发血栓，国外文献报道NS患者发生静脉血栓发生率为9.85%[1]，而其中下肢深静脉血栓较常见，发生肠系膜上静脉血栓形成很少见。本文就1例肾病综合征并发肠系膜上静脉血栓的原因及抗凝治疗进行分析，为药师参与抗凝药物治疗的必要性提供参考。

1 病史摘要

患者，男性，16岁，身高171cm，体重62.6kg，BMI21.41kg·m-2。因“反复双下肢水肿，加重1周”入院于2019年9月19日入住广东省人民医院肾内科，患者1年前确诊肾病综合征，给予泼尼松片50mg po qd联合呋塞米利尿治疗，症状未完全缓解，后未规律服药。2018年11月25日因肾病综合征复发住院，肾穿刺活检结果显示“微小病变型”，继续服用泼尼松50mg po qd，2018年12月20日复诊，仍有蛋白尿，考虑效果不佳，改用泼尼松50mg po qd联合环孢素75mg bid治疗。2019年9月10日无明显诱因出现腹部疼痛不适，呈脐周阵发性绞痛，伴有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，并逐渐出现双下肢水肿。16日腹痛加重，我院门诊就诊，查肌酐:74.08μmol·L-1，白蛋白:15.47g·L-1，D-二聚体2070ng·mL-1，腹部CT提示肠系膜静脉血栓形成可能，临床考虑肾病综合征复发伴肠系膜血管栓塞，给予注射用甲泼尼龙40mg qd静滴、环孢素75mg bid和依诺肝素钠针4000U q12h皮下注射治疗。现为求进一步治疗入院。入院诊断：肾病综合征，微小病变型；肠系膜静脉血栓形成。

入院检查：入院体检：T：36.3℃，P：60次/分，R：20次/分，Bp：128/78mmHg。满月脸，面部痤疮，双侧下肢轻度水肿。

主要诊疗经过：入院后继续给予甲泼尼龙40mg qd静滴联合环孢素75mg bid、依诺肝素钠针4000U q12h皮下注射治疗，查D-二聚体:990ng·mL-1，白蛋白:13.60g·L-1，24h尿蛋白总量:4717.80mg，24h尿白蛋白总量:3267.7mg，患者入院后第4天(9月23日)复查D-二聚体:730ng/mL，上腹部增强CT示“肠系膜少许渗出，中下腹腹壁水肿，双侧肾静脉及肠系膜上静脉未见异常征象”，考虑患者起病后合并肠系膜血管血栓形成、缺血性肠病可能性大，经抗凝治疗后症状缓解，患者腹痛症状完全缓解，于9月25日改抗凝方案为依诺肝素钠针4000U皮下注射qd联合抗凝治疗，改用泼尼松片50mg po qd治疗。9月27日复查24h尿蛋白总量:104.30mg，24h尿白蛋白总量:2.3mg，D-二聚体:330ng·mL-1，患者尿蛋白量较前下降，评估治疗有效，继续采取目前治疗方案，D-二聚体仍高于正常值，临床药师建议抗凝方案改为口服，可用利伐沙班片15mg po bid，患者病情稳定，予以带药出院。

2 分析与讨论

2.1 肠系膜静脉血栓的临床表现和诊断

肠系膜静脉栓形成(MVT)的年发病率约2.7/100000人，临床上较少见，约占肠系膜缺血性疾病的5%-15%[2]。患者多以急性腹痛为特征，其他常见症状包括腹泻，恶心，呕吐和下消化道出血等。MVT超声诊断通常受肠气覆盖的限制，CT和MRI扫描被视主要诊断技术，据报道CT检查敏感性达90%～95%[3]。实验室检查仅D-二聚体有较高的敏感性，但特异性差。患者9天前出现腹痛，呈脐周阵发性绞痛，伴有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，3天前腹痛症状加重，并出现双下肢水肿，查D-二聚体升高，腹部CT平扫提示肠系膜上静脉及属支密度增高，并部分胃壁及肠壁增厚、肿胀，血栓形成，其肠系膜上静脉血栓诊断明确。

2.2 NS并发血栓形成的原因及危险因素

肠系膜上静脉血栓的致病因素主要包括局部的或全身性的，全身性的分遗传性和获得性因素，获得性因素包括慢性炎症、肾病综合征、自身免疫性疾病等[4]。该患者为青年男性，于1年前诊断为肾病综合征，给予泼尼松片15mg qd联合环孢素75mg bid维持治疗。患者既往无特殊病史，考虑本次血栓形成为肾病综合征复发引起的并发症。

血栓形成是NS常见的并发症，发生的原因包括[5-6]：(1)血浆Ⅸ、Ⅺ因子下降，血浆纤维蛋白原、Ⅴ因子和Ⅶ因子增多；(2)NS患者由于滤过膜通透性增加，产生大量蛋白尿，AT-Ⅲ也可从尿中排出，导致血中AT-Ⅲ水平下降，形成高凝；(3)血小板的粘附和凝集例增强；(4)血浆白蛋白<20g·L-1，血清白蛋白每降低10g/L，出现DVT的风险增高2.13倍[7]。患者入院后查D-二聚体:990ng·mL-1，24h尿蛋白总量:4717.80mg，白蛋白:13.60g·L-1。患者存在大量的蛋白尿，低蛋白及血脂代谢紊乱，考虑肾病综合征复发导致的血栓，危险因素可能为长期使用糖皮质激素，杨剑[8]等的研究发现大剂量糖皮质激素的使用是NS并发血栓栓塞的独立危险因素。

2.3 抗凝药物治疗

肾病综合征的患者，当患者血清白蛋白水平<20g·L-1时，血栓形成的危险增加，需预防性给予抗凝药物治疗[9]。肠系膜上静脉血栓的治疗目标是阻止血栓扩大和溶解血栓，预防血栓再发，抗凝治疗是主要的治疗手段之一，目前临床上用于血栓栓塞的抗凝药物主要有：低分子肝素、华法林以及新型口服抗凝药等。在肾病综合征并发血栓栓塞患者中，肝素、低分子肝素或华法林是使用较多的抗凝药物，低分子肝素半衰期长，皮下注射吸收好，生物利用度高、安全性高、不良反应少等优点[10]。此外，低分子肝素抑制细胞增殖活化，增强外基质降解，保护肾功能[11]。常规治疗剂量为4000U q12h皮下注射。患者采用依诺肝素钠针4000U q12h皮下注射抗凝治疗，治疗4天后腹部疼痛症状缓解，复查D-二聚体由给予低分子肝素治疗前的2070ng·mL-1下降到730ng·mL-1，腹部CT扫描示肠系膜少许渗出，中下腹腹壁水肿。患者经依诺肝素抗凝治疗后腹痛缓解，治疗有效。

患者出现的静脉血栓为肾病综合征的并发症，其抗凝治疗应在治疗原发病的同时给予抗凝药物，抗凝药物至少应维持6个月[12]。其口服的抗凝药有华法林和利伐沙斑、达比加群和阿哌沙班等。华法林治疗窗较窄，起效慢，需密切监测INR值调整剂量，与食物药物多存在相互作用[13]，患者服用环孢素治疗，与华法林存在相互作用，其相互作用的影响未知，应谨慎联合应用，此外，患者为青年男性，未成年，治疗期间，患者依从性差。近年来的研究显示新型的口服抗凝药利伐沙斑抗凝治疗适用范围广[14]。殷红梅[15]等人的研究发现，利伐沙班对于预防肾病综合症患者的静脉血栓疗效较华法林好，出血事件等不良反应发生少。利伐沙班抗凝作用与药物、食物无相互作用，方便服用又不需要频繁监测。因此，患者出院后继续给予利伐沙班片15mg po bid抗凝治疗，临床药师嘱患者治疗期间应定期复查凝血指标，防止血栓栓塞事件再次发生。

3 总结与体会

肾病综合征存在高凝状态，并发肠系膜静脉栓塞，药师在整个诊疗过程中，应积极参与患者疾病的药疗过程，了解患者的依从性与用药史，关注药物相互作用，制定个体化药物方案，保证患者药品使用的安全、有效。