1例肺部感染患者抗感染治疗策略分析

李文妍，肖云峰，杨宏昕*

(1.内蒙古自治区人民医院药学处，呼和浩特 010010；2.内蒙古医科大学新药安全评价研究中心，呼和浩特 010110)

前言

肺部感染的患者临床菌落培养有一定的阳性率，当患者菌落培养阳性时是否就应按照药敏结果针对培养菌株用药呢？在抗真菌治疗治疗疗效不佳时又应怎样选药呢？本文围绕这两个问题，结合一例肺部感染患者探讨其治疗中用药方案的适宜性，以促进临床合理用药。

1 病史简介

患者半月余前受凉后出现发热、咳嗽、咳痰，体温最高39.0℃，热型不规则，无畏寒、寒战、盗汗，咳嗽与接触刺激性气体，体位无关，痰为黄色黏痰，量多，易咳出，无头晕、心悸、胸闷、胸痛、咯血及腹部不适，于当地医院查胸部CT：两肺炎症，右肺陈旧性病变，右下肺结节，右肺支气管扩张。先后应用头孢类，青霉素类抗感染治疗，并给予化痰等对症治疗，症状无缓解，2018年1月1日为进一步诊治入院，门诊以“肺部感染”为诊断收入呼吸与重症科，自患病以来，一般情况可，神志清，精神可，饮食睡眠欠佳，大小便无明显异常，体重无明显变化。入院诊断：(1)肺部感染；(2)支气管扩张症；(3)右肺结节性质待查；(4)类风湿性关节炎稳定期

治疗过程：

1月2日，患者自诉咳嗽、咳黄痰、闷气，查体呈贫血貌，体温38℃，给予赖氨比林针退热，听诊左肺湿啰音，右肺可，肺部CT示双肺感染，检查示WBC 17.9×109/L，中性粒细胞% 89%，CRP>200mg/L，给予头孢哌酮舒巴坦(4g ivgtt q12h 1.2～1.9)联合左氧氟沙星(0.6g ivgtt qd 1.2～1.9)输注抗感染，应用氨溴索(90mg ivgtt qd 1.2～1.14)输注化痰治疗；因患者患风湿性关节炎十年，应用来氟米特片(100mg po qd 1.2～1.9)治疗。1月3日，患者自诉症状无缓解，查体呈贫血貌，体温38.1℃，听诊同前，痰培养检出白色念珠菌，支气管灌洗液检出铜绿假单胞菌，菌落数105 fu/mL，对检测药物均敏感，继续以原方案治疗。1月6日，闷气好转，其余症状未减轻，查体呈贫血貌，体温38℃，以赖氨比林针退热，听诊双肺呼吸音粗，双肺湿啰音，真菌涂片未检出真菌，真菌葡聚糖1365.7pg/mL，加用伊曲康唑口服液(0.2g po bid 1.5～1.9)抗真菌治疗，同时加用维生素B6注射液(200mg ivgtt st)、维生素C片(0.1g po bid 1.7～1.22)及琥珀酸亚铁片(0.1g po tid 1.7～1.22)纠正贫血，应用奥美拉唑注射液(40mg ivgtt qd 1.7～1.14)保护胃黏膜，其余方案不变。1月9日，患者自诉咳嗽、闷气有所减轻，仍咳黄痰，但痰量减少，查体呈贫血貌，体温38.1℃，听诊同前，检查示WBC 8.4×109/L，中性粒细胞% 74.9%，CRP 81.07mg/L，PCT 1.68ng/mL，ESR 89mm/h，患者仍高热，炎症因子结果回示考虑感染相关性大，故将头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星停用，调整为比阿培南注射液(0.3g ivgtt q12h 1.9～1.15)以加强抗菌治疗力度；将伊曲康唑口服液调整为伏立康唑注射液(0.2g ivgtt q12h 1.9～1.13，首剂加倍)静脉给药，加强抗真菌治疗力度，同时将来氟米特片换为羟氯喹片(0.2g po qd 1.9～1.22)治疗类风湿关节炎。1月12日，患者诉仍咳嗽，黄痰转为白痰，痰量减少，无闷气症状，查体体温37.5℃，听诊双肺呼吸音粗，均可闻及少量湿啰音，患者症状好转，治疗有效，将伏立康唑注射液改为伏立康唑片(0.2g po bid 1.13～1.20)口服，加用甲泼尼龙片(4mg po bid 1.12～1.22)小剂量口服抗类风湿关节炎，余方案不变。1月15日，患者仍咳嗽，咳白痰，痰量减少，发热症状进一步好转，体温36.8℃，听诊双肺呼吸音粗，湿啰音较前减轻，检查示WBC 8×109/L，中性粒细胞% 74.9%，CRP 24.66mg/L，PCT 0.155ng/mL，ESR 35mm/h，痰培养无致病菌生长，患者症状明显好转，病情稳定，考虑降阶梯用药，将比阿培南降为头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星，将奥美拉唑注射液改为奥美拉唑肠溶胶囊(20mg po qd 1.14～1.22)口服用药，其余方案不变。1月18日，患者发热、咳嗽、咳痰症状明显好转，体温36.5℃，听诊湿啰音较前明显减轻，检查示WBC 7.6×109/L，中性粒细胞% 65.4%，CRP 13.5mg/L，PCT 0.137ng/mL，ESR 23mm/h，真菌葡聚糖 254.4pg/mL，烟曲霉半乳甘露聚糖 5.7ng/mL，患者症状明显好转，病情稳定，继续原方案用药。1月20日，患者发热、咳嗽、咳痰症状消失，听诊湿啰音较前明显减轻，考虑患者病情明显好转，真菌葡聚糖指标下降，将伏立康唑片换为伊曲康唑口服液继续抗真菌治疗。1月22日，患者体温36.5℃，听诊同前，检查示CRP 7.6mg/L，PCT 0.046ng/mL，ESR 11mm/h，WBC 5.1×109/L，中性粒细胞% 47.4%，真菌葡聚糖 301.6pg/mL，患者症状明显好转，治疗有效，嘱今日出院，院外继续口服治疗药物(伊曲康唑口服液、头孢克洛胶囊、甲泼尼龙片等)，甲泼尼龙片每周减半片。出院诊断：1、肺部感染；2、支气管扩张症；3、右肺结节性质待查；4、类风湿性关节炎稳定期

2 分析与讨论

此例患者在进行抗感染治疗前，首先应判断的是铜绿假单胞菌及白色念珠菌是否为致病菌的问题。对于白色念珠菌，美国2016年《念珠菌病治疗指南》[1]指出对于侵袭性念珠菌病，呼吸道分泌物包括支气管灌洗液培养有念珠菌生长的预测价值极低，不作为开始抗真菌治疗的依据，而念珠菌肺炎及念珠菌肺脓肿极其罕见，需组织病理学确诊，痰培养不能确诊；2007年《重症患者侵袭性真菌感染指南》要求多部位培养阳性或某一部位连续培养阳性才可认为有临床意义，仅一部位一次阳性无意义[2-3]。所以，综合上述考虑可认为痰培养一次白色念珠菌阳性无意义。

对于铜绿假单胞菌，判断定植还是感染。首先，要考虑患者是否具有高危因素，PA的危险因素包括：①气管插管、机械通气、严重烧伤、留置胃管等皮肤粘膜屏障发生破坏；②中性粒细胞缺乏、实体肿瘤化疗、糖皮质激素治疗、AIDS等免疫功能低下；③菌群失调；④肺囊性纤维化、支气管扩张、COPD等慢性结构性肺病；⑤长期住ICU病房；⑥有长期使用三代头孢菌素或者含酶抑制剂青霉素史。 其次，判断标本阳性培养结果，如气管内吸引物(PA≥105cfu/mL)、肺泡灌洗液(PA≥104cfu/mL)、防污染保护性气管镜毛刷(PA≥103cfu/mL)等可以考虑为感染。痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义。正在接受非抗PA抗生素治疗的患者如果一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除如鼻窦炎、尿路感染或导管相关感染。此例患者有类风湿关节炎原发疾病，有广谱抗生素及糖皮质激素的药物治疗史，存在结构性肺病支气管扩张，故具有PA感染的高危因素；肺泡灌洗液105cfu/mL>104cfu/mL，有意义，但仅一次结果阳性感染可能不大；在培养阳性期间患者症状体征平稳，未出现新发的感染体征及影像学改变，故考虑定植的可能性大。

对于PA的治疗，一般推荐联合给药，抗假单胞菌β-内酰胺类+氨基糖苷类；或抗假单胞菌β-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类；或抗假单胞菌喹诺酮类+氨基糖苷类；或者还有双β-内酰胺类治疗，如哌啦西林/他唑巴坦+氨曲南。而对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐上述联合的基础上再加多粘菌素的治疗。 此例患者在入院之初应用头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星控制感染，对PA有覆盖，且符合PA专家共识推荐的抗假单胞菌β-内酰胺类+抗假单胞菌喹诺酮类；且从耐药率考虑，2005-2014年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性监测[4-7]报道，头孢哌酮舒巴坦对PA敏感率为76.2%，喹诺酮类药物代表药环丙沙星敏感率为73.8%，敏感率较高；某三甲医院2018年细菌耐药监测报道头孢哌酮舒巴坦对PA敏感率为65.3%(第三位，小于头孢吡肟及阿米卡星)，左氧氟沙星52.7%，尚可，且此例患者培养的PA为全敏感PA，选用两药较合理。中间升阶梯应用比阿培南，为单药治疗，不符合PA治疗的共识推荐，且耐药率方面同类药物美罗培南及亚胺培南并不优于头孢哌酮舒巴坦(敏感率分别为49.8%，56%)，但治疗疗效较好，以此考虑PA非致病菌的可能性更大。如需针对PA治疗，还可考虑应用耐药率较低的头孢吡肟、阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦等药物，并依据共识联合应用。

后期患者检出真菌葡聚糖较高，但未检出真菌，考虑患者有免疫抑制等宿主因素，可拟诊为侵袭性真菌感染，故应用伊曲康唑口服液治疗，后效果不佳而换用伏立康唑。伏立康唑较伊曲康唑的优势，(1)可覆盖伊曲康唑无效的镰刀菌属和足放线菌属[8-10]；(2)伏立康唑适应症为免疫抑制患者的严重真菌感染、急性侵袭性曲霉病、由氟康唑耐药的念珠菌引起的侵袭性感染、镰刀霉菌引起的感染等，伊曲康唑的适应症为曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的IFI。此例患者治疗的同时应用来氟米特、羟氯喹等免疫抑制药物，存在免疫抑制，且应用伊曲康唑未能改善临床症状，为改善临床症状、避免耐药菌产生换用伏立康唑较为合理。

3 总结与体会

本例患者培养出的两种病原微生物在临床上较为常见，白色念珠菌因在口腔有定植，故痰培养检出一次一般认为是定植菌，不需给药。而铜绿假单胞菌虽为条件致病菌，但因其致病力较强在临床上受到广泛关注。此例患者灌洗液培养细菌浓度较高，故铜绿假单胞菌定植与感染判断则成为治疗思路的重要环节，作为临床药师在判断定植或感染时一定要对患者的治疗史、用药史有所了解，结合患者自身特点考虑问题才能得到正确的答案。但患者情况复杂时也应根据患者临床症状的变化对方案作出及时调整，以保证用药的安全性及有效性。