小檗碱及其衍生物的临床应用研究进展

王 骏，王 吉，庞永奎，袁维国

（1.苏州市吴江区第五人民医院，江苏 苏州 215200；2.苏州大学附属第二医院，江苏 苏州 215200）

小檗碱（berberine BER）又称黄连素，是从中草药植物黄连的根茎中分离提取的天然有效成分，其化学结构为一种异喹啉类生物碱，多以季胺离子形式存在。黄连类植物广泛存在于大自然，存量丰富。小檗碱因其具有丰富的生物活性和药效功能，在我国中医药界有着悠久的应用历史。早在中国古代，小檗碱因其低毒、价廉，并且抗炎抑菌作用明显，广泛运用于肠道感染性疾病的治疗，并取得显著的疗效，曾经是细菌性胃肠炎，疟疾的临床一线用药，沿用至今。随着科技的发展，分子生物学的进步，小檗碱的衍生物相继面世，人们开发了其越来越多新的药理作用，除了抗菌，抗病毒以外，在治疗高血脂、糖尿病、心律失常、精神疾病、免疫系统疾病、阿尔茨海默病、消化道溃疡、肿瘤等很多方面都有十分有效的作用[1-2]，尤其是对肿瘤治疗有着潜在的应用前景。本文通过对文献的总结，将小檗碱及其衍生物临床应用研究进展总结梳理如下。

1 抗菌及抗病毒

中药黄连具有清热解毒的功效，用于治疗腹泻已有数千年的历史，近代研究发现其有效成分小檗碱，具有较强的抗菌、抗病毒作用，临床上主要用于治疗急性胃肠炎、细菌性痢疾、疥疮、化脓性中耳炎和结膜炎等。有研究表明[3]，小檗碱对金黄色葡萄球菌及大肠杆菌能够有效控制，从而缓解胃肠感染性疾病的症状。小檗碱治疗疟疾效果明显，实验发现其原理是通过抑制疟原虫端粒酶的活性。另有文献报道小檗碱及其衍生物对单纯性疱疹病毒、巨细胞病毒等有一定抑制作用。

2 高脂血症

血清中的胆固醇或者甘油三酯数值升高称为高脂血症。高血脂会加速动脉粥样硬化，引起心脑血管等众多不良事件发生。各种研究表明，小檗碱单独或者联合其他药物能够有效降低血脂水平，并且无明显肝肾损害等副作用发生。GOU YH等[4]研究发现，使用小檗碱治疗高脂血症45例，90%有效，这表明小檗碱较为理想的降脂效果。32例高胆固醇病人在服用小檗碱治疗3个月后，Kong等发现其中血清胆固醇29%，甘油三酯35%，LDL胆固醇25%降低[5]，说明小檗碱可有效降低血清中血脂的含量。

3 糖尿病

随着人们生活水平的提高，糖尿病患者人数逐年升高，由此带来了众多的心脑肾血管等复杂并发症，给人民群众及社会增加了沉重的负担。目前针对慢性病糖尿病，如何选择价廉，低毒，有效的降糖药物显得尤为重要，而小檗碱经临床研究证实能够有效治疗糖尿病。檀华敏[6]发现单独口服盐酸小檗碱也可以降低空腹血糖，改善糖尿病的临床症状。而经研究发现小檗碱可以通过影响下丘脑-垂体-胰腺轴系统，来提高生长抑素调节胰岛素和生长激素，进而调节降低人体的血糖水平[7]。火焱等[8]通过临床对照试验，发现糖尿病患者应用黄连素3天后，血糖水平显著下降。

4 抗心律失常

临床研究显示，对于房性、室性及室上性心律失常，可以单独应用小檗碱，并且疗效可靠，无明显副作用[9]。而小檗碱联合倍他乐克更能有效控制心律失常的症状并减少复发[10]。

5 治疗精神疾病

小檗碱对精神系统影响的研究可以追溯到上世纪70年代，临床证实其有镇静作用。目前发现其对脑缺血再灌注损伤，癫痫或惊厥，老年性痴呆，帕金森病，抑郁症，焦虑症等均有一定的疗效[11]。

6 免疫抑制

小檗碱高效的抗炎作用提示人们转而研究他对免疫性疾病的影响。经研究显示，在类风湿性关节炎、多发性硬化症、肾小管肾炎、溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病治疗中小檗碱仍然可以发挥作用[12]。

7 治疗消化道溃疡

现在证实消化道溃疡的发生与幽门螺旋杆菌（HP）感染有关，而小檗碱可以通过抑制细菌糖代谢，而发挥杀菌作用，杀灭HP。有抗HP治疗临床研究提示小檗碱与阿莫西林疗效相近，而优于左氧氟沙星[13]。故临床上我们可以尝试使用小檗碱联合治疗消化道溃疡。

8 抗肿瘤

近年来大量的研究表明小檗碱及其衍生物在抗肿瘤治疗中有着重要的作用，有研究证实小檗碱及其衍生物对肺癌，胃癌，肝癌，乳腺癌，结肠癌，膀胱癌，前列腺癌等恶性肿瘤有抑制作用。基础性研究通过对肿瘤小鼠模型构建，联合小檗碱干预后发现肿瘤有退缩的表现。但其作用机制现尚不是十分明确，有人提出其可诱导细胞凋亡，阻滞细胞周期，抑制肿瘤细胞的迁徙和转移等作用机制；也有人在肿瘤血管新生方面通过多信号传导通路抑制肿瘤血管的新生给出解释。

9 总 结

中医药发展历史悠久，博大精深。我们当前应当深入研究，在中医药库中开发其新的用途，实现具有我国特色的自主创新药的问世。小檗碱来源于中药黄连，取材方便，价格低廉，传统用于治疗腹泻等肠道感染疾病，疗效明显。近年来随着分子生物学的发展，人们研究发现小檗碱及其衍生物在治疗高血脂、糖尿病、心律失常、精神疾病、免疫系统疾病、阿尔茨海默病、高血压、肥胖、消化道溃疡、肿瘤等诸多方面都有十分有效的作用，这赋予了这款老药新的生命和前景。但是目前很多研究尚且停留在实验室，而且我们对其作用机理不甚了解，如此导致相关新药成品的缺失，本文通过对小檗碱及其衍生物的临床研究进展的总结，旨在推广其临床研究，促进相关新药的面世。