骨髓脂肪定量技术在骨质疏松症的应用及新进展

薛志颖，薛娜，尹晓凤，刘芳，张同

作者单位：

哈尔滨医科大学附属第四医院放射科，哈尔滨 150001

骨质疏松症是一种以骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病(世界卫生组织 World Health Organization WHO，1940)[1]。骨脆性受骨强度影响，它包含了骨密度(bone marrow density)和骨质量(bone quality)两大要素。临床上对于骨质疏松症的诊断主要根据BMD (bone mineral density，BMD)，常用方法如双能X线骨密度仪(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)、定量计算机断层(quantitative computed tomography，QCT)，但仅依靠BMD判断骨质疏松程度是不全面的，它只反映了60%的骨强度[2]；其他因素如骨微结构和骨微环境在骨骼完整性中同样起着重要作用[3]。许多骨质疏松状态，包括衰老、药物使用、营养过剩和营养不足都与骨髓脂肪增多有关。目前已有越来越多的研究利用磁共振定量分析骨髓脂肪含量(bone marrow fat，BMF)并研究骨髓脂肪性质，使骨质疏松的诊断更加精准和全面[4]。随着非侵入性成像技术对骨髓脂肪定量分析的研究受到人们的关注，大规模的临床研究将成为可能，并有助于以骨髓脂肪作为新的治疗靶点来开发新的骨质疏松症治疗策略。笔者对骨质疏松症中传统影像学评价技术和骨髓脂肪定量技术进行综述，分别介绍原理，应用价值，优势与不足。

1 传统影像学评价骨质疏松症

1.1 双能X线骨密度仪

由于简单易行、扫描时间短、辐射剂量低等原因，DXA成为临床上测量BMD及诊断骨质疏松症和评估骨折风险最广泛的方法。但DXA存在一些缺陷，首先，DXA是一种二维投照来测量三维物体的技术，通过比较两束相同方向、不同能量的X射线的衰减来计算BMD，所测出的BMD实际上是一个平面内骨(包括骨皮质及骨松质)以及骨外组织重叠的BMD，无法将骨皮质和骨松质单独区分，覆盖在骨外的结构如血管钙化、胰腺钙化可能会增加BMD，骨的大小、形态及患者体位都会影响BMD[5]。其次，骨的退行性变、骨赘形会导致测量出的BMD增高，使得患者的骨折风险被低估[6]。此外，DXA仅能测量BMD，无法测量骨质量，只占骨强度变化的60%[7]。以上因素均会影响DXA诊断骨质疏松症的准确性。

1.2 定量计算机断层扫描

QCT是一种三维容积测量方法，在断层图像上可以将骨皮质与骨松质区别开来分析，不受骨骼大小形态的影响，更加精准地测量骨的BMD，其数据的分析比较复杂，需要专门的软件[4]。除了评估BMD以外，基于QCT的有限元分析(finite element analysis，FEA)还可以评估骨质量，通过数学近似模型对真实的物理系统的几何和载荷情况模拟骨骼生物力学行为并计算出因外部载荷而引起的骨内部应力和应变的复杂问题。但目前FEA的分析软件仍处于试验阶段，准确性还需要更多的研究进一步证实。由于QCT的检查成本及辐射剂量远高于DXA，因此QCT不适合作为骨质疏松症筛查及长期随访的首选方法，但QCT在骨强度评估及骨折的预测方面的准确性及敏感性方面要明显优于DXA[8]。

1.3 双能QCT

双能QCT是唯一的一次检查既能测量BMD又能测量骨髓脂肪含量的检查，随着技术的进步双能QCT的辐射剂量不断减少，能达到与单能QCT无明显差别的水平。单能QCT测量BMD准确性要低于双能QCT，Bredella等[9]研究发现有骨髓脂肪组织的区域单能QCT测量出的BMD比实际值低了27%，可能导致骨质疏松症的过度诊断，因此双能QCT在未来有可能取代单能QCT。

2 骨髓脂肪含量影像学评价

骨髓脂肪被证明与骨骼健康及骨强度有很强的联系[10]。成骨细胞和脂肪细胞都是由间充质细胞(bone mesenchymal stem cell，BMC)分化而来，正常情况下受骨髓微环境精细调控，两者分化相互平衡[11]。骨髓脂肪分泌不同的细胞因子影响着BMC的成骨分化，当BMC无法向成骨细胞分化时则转向分化为脂肪细胞，从而导致骨髓脂肪增加而成骨减少，最终导致骨强度减低。骨髓脂肪不再被认为是一种被动的脂肪储存，而是一种具有显著旁分泌和内分泌活性的组织，可引起脂肪毒性和脂肪吸收，对骨的强度造成破坏。因此，骨髓脂肪定量是骨生物学中的一个关键因素，也是骨组织早期变化的生物标志物，用来预测骨骼脆弱性的诊断工具。

此外根据氢键的存在和类型，还可以研究骨髓脂肪的组成。骨髓脂肪由不同比例的饱和脂肪与不饱和脂肪组成，对骨骼健康起到重要作用。一些新的研究发现骨髓脂肪体积和脂肪酸组成方面的变化可能促使骨和造血系统的退化，研究它可为预测骨质疏松症的发展开辟新的视野。

2.1 常规MR序列

常规MR序列成像技术要求并不高，通常将骨髓脂肪组织的识别阈值设定为与皮下脂肪的灰度值相同，根据公式可以计算出感兴趣区(region of interest，ROI)内的骨髓脂肪容积。部分容积效应以及阈值的选取是导致测量误差的主要因素，尤其是含有红骨髓的区域。MR虽不能测量BMD但没有电离辐射可以多次重复检查，用于定期随访。

2.2 MRS

磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)根据在不同化学环境下氢质子进动频率不同，形成不同的波谱峰，这一现象被称为化学位移，MRS谱线特定频率的谱峰代表特定物质，峰高或峰下面积则代表了该物质的含量。目前临床上应用最成熟的是单体素1H-MRS，被认为是非侵入性骨髓脂肪定量的“金标准”。利用1H-MRS将体素内的信号分为脂质和水质两大峰值，使用软件确定脂质和水质峰值曲线下的面积，计算骨髓脂肪中脂质与水的比值和骨髓脂肪含量。使用1H-MRS测得的骨髓脂肪含量已被证明与组织活检的骨髓脂肪含量密切相关[12]。MRS的缺陷有扫描技术要求严格，匀场及扫描时间长等，且单体素MRS的采集区域太小，难以评估大范围的不均匀骨髓区[9]。

一些临床研究使用1H-MRS来确定骨髓脂肪含量受年龄和性别相关因素影响下的生理变化。在一项评估健康成年男性和女性的骨髓脂肪含量的研究中，男性和女性的骨髓脂肪含量有不同的变化，男性在第四个10年中减少，而女性则增加[13]。病理上，在神经性厌食症、绝经期和肥胖等骨质疏松状态中使用1H-MRS亦可测得较高的骨髓脂肪含量。还可以评估肥胖和干预后的骨髓脂肪含量，研究骨髓脂肪作为内分泌器官对胰岛素抵抗、血脂和骨骼健康的影响[14]。在患有肥胖的男性和女性中，细胞内脂质和血清脂质均与骨髓脂肪含量呈正相关[15]。在性激素水平低下的情况下亦可用1H-MRS观察到骨髓脂肪含量的变化[16-17]。Schwartz等[18]研究发现MRS测出的骨髓脂肪含量越高，椎体骨折发生率越高，与BMD的高低无关，并且发现骨髓脂肪含量与BMD的关系在骨皮质、骨松质及性别上存在差异。

在评估骨髓脂肪组成方面，1H-MRS可以区分骨髓脂肪中不同碳-碳键的相对比例，这些化学键可以估计饱和脂质和不饱和脂质的比例。1.3 ppm的亚甲基质子是饱和键的标志，而5.3 ppm的烯烃质子是不饱和键的标志。不饱和脂肪(5.3 ppm)的峰值与所有脂质峰值的比值为不饱和指数(unsaturation index，UI)。UI在不同骨骼部位的数值也不同，在远端部位UI更高。据报道，在年轻人中UI随着年龄的增长而增加，但年轻女性(平均年龄28岁)和年长女性(平均年龄70岁)的比较发现，年龄越大，椎体骨髓脂肪的UI水平越低[19]。同样，在一项测量股骨头骨髓脂肪的研究中，绝经后妇女的UI低于绝经前妇女[20]。尽管这些研究需要进一步的证实，但至少对于女性来说，随着骨骼的成熟，UI会增加，随后随着年龄的增长，UI会减少。有学者研究发现，较低比例的不饱和脂肪与较低的骨密度有关，在一项包括厌食症和健康年轻女性的研究中发现[21]，饱和脂肪可能对骨密度有负作用。上述关于脂质组成的初步发现表明，骨髓脂肪成分影响骨骼健康，相同含量的骨髓脂肪中，不饱和脂肪和饱和脂肪的比例不同，与骨密度和骨折的关系也不同。未来的研究应包括对于不饱和与饱和脂肪的成分单独评估，以便明确区分对骨骼的影响[10]。

2.3 基于化学位移的磁共振水脂分离技术

磁共振定量骨髓技术主要以量化骨髓水脂肪组成、细胞结构和灌注在不同病理状态下的变化为主，并帮助了解骨髓在系统性疾病(如骨质疏松症、糖尿病骨折风险)病理生理中的作用。1984年，Dixon提出了水脂分离的MRI化学位移方法即Dixon方法，可以定量分析脂肪分数(fat fraction，FF)，用于临床骨髓脂肪含量评估。经过改进后的mDixon (modified Dixon)序列改进了磁场不均匀等问题，并提高图像分辨率和信噪比。与MRS相比，mDixon克服了流程复杂，分析慢的缺点，扫描视野小等问题，方法更简单，且重复性高。

据报道，MRI测量椎体骨髓脂肪分数在不同场强和不同厂商MR设备中具有很高的准确性和可重复性，可以作为多中心研究的定量成像生物标志物[22]。Li等[23]证明基于化学位移的水脂肪成像与MRS具有良好的相关性和一致性，可以作为骨髓脂肪定量的潜在替代技术。水-脂肪成像可用于评估化疗和放疗后骨髓脂肪含量的变化[24]。现在mDixon技术在不同的MRI系统上使用不同的名称(mDixon，飞利浦；Dixon，西门子；IDEAL，GE；FatSep，日立)，不同厂家扫描技术各有不同[25]。

飞利浦MR扫描设备采用的mDixon-Quant技术一次屏气采集6个回波，结合7峰值脂肪模型和T2*校正，可以一次扫描出七种图像：同相位、反相位、水相图、脂相图、脂肪分数图(脂肪定量图)、T2*mapping、R2*mapping。利用自动生成的脂肪分数图，可以直接测量特定区域的脂肪含量，T2*mapping提供更多的组织成分信息，从而可用于的诊断和治疗评估。Schmeel等[26]证明mDixon quant定量评价骨髓脂肪分数对急性椎骨压缩性骨折良恶性鉴别诊断具有较高的准确性。

IDEAL-(iron quantification，IQ)是由美国GE公司研发的扫描序列，是基于IDEAL技术的三点Dixon水脂分离成像技术，降低了T1偏倚效应，校正了干扰脂肪量化的混合因素，最终生成了精确的定量图像脂肪比和R2*图，可精确估算FF。Aoki等[27]使用IDEAL-IQ技术，纳入31名女性，评价不同骨位FF的变化，结果证明IDEAL-IQ技术提供了可靠的骨髓脂肪定量分析，以及良好的重复性。

2.4 骨髓脂肪定量技术的应用研究

原发和继发性骨质疏松的预测与诊断方面，Zhao等[28]探讨mDixon定量法测定椎体FF对异常骨密度和骨质疏松症的预测价值，证明mDixon Quant是一种快速、简便、无创、非电离的椎体骨密度测定方法，对异常骨密度和骨质疏松症具有较高的预测能力。

药物疗效的评价与监测方面，治疗骨质疏松的药物分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、其他机制类药物及传统中药。骨吸收抑制剂双磷酸盐是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物。唑来膦酸(ZOL)是双磷酸盐的一种，具有很高的治疗依从性，从而在临床实践中降低骨折风险。Yang等[29]研究表明，对绝经后骨质疏松患者进行为期12个月的ZOL治疗可以降低骨转换标志物，增加BMD，降低椎体骨髓脂肪。并认为给予ZOL后骨量的增加可能是通过减少骨髓脂肪浸润介导的。因此MRI的骨髓脂肪定量可以作为一种新的成像工具，用于无创、独立于BMD的疗效评估。

但也有人持相反意见，认为骨髓脂肪含量与BMD之间缺乏明确的负相关关系。Lee等[30]使用mDixon MRI对患者腰椎脂肪率进行比较发现与年龄有关的骨质疏松症通常只会导致骨髓成分发生轻微变化，在61岁以上的志愿者中，椎体骨髓脂肪含量的平均值每10年仅增加6%左右，这可能是由于此项研究纳入的患者年龄较大，平均年龄69岁，骨髓FF变化范围相对较窄，而BMD变化范围较宽，因此降低了FF与BMD的相关性。尽管如此，骨髓脂肪含量能否作为诊断骨质疏松的一个单独标准还有待商榷。

3 总结与展望

骨质疏松症初期通常没有明显的临床表现，随着病情进展出现骨痛，脊柱变形，甚至发生骨折等严重后果。由于传统的BMD测量并不能全面反映骨强度，临床上已经认识到骨髓脂肪定量分析对于骨质疏松症患者的重要性，在利用磁共振技术对骨髓脂肪进行精确定量方面已经取得了重大的技术进步。磁共振技术是目前公认的脂肪定量分析的最佳方法，为治疗方案的制订、治疗效果评估提供有价值的信息，准确指导临床决策，具有良好的应用前景，值得进一步的发展和探索。

利益冲突：无。