孤独症谱系障碍的磁共振成像研究进展

潘钰，王苇，瞿航

作者单位：

江苏省扬州大学附属医院放射科，扬州 225000

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)是广义上的孤独症，以典型孤独症为核心症状，包括典型孤独症、不典型孤独症，阿斯伯格综合征等。2013年5月发布的第五版《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-5)正式提出“ASD”这一概念。典型临床表现是社会交往、交流障碍、狭隘兴趣和刻板行为，ASD作为一组起病于婴幼儿时期的广泛性、终身性的神经发育障碍性疾病，严重影响患儿及其家庭的生活质量。Zhang等[1]对上海市74252名3～12岁学龄儿童和学龄前儿童进行调查，发现其中ASD患病率约为2.59‰，而且女孩在10岁之后和男孩在11岁之后的患病率随着年龄的增长而增加[2]。

孤独症的成因极为复杂，包括遗传、感染与免疫和孕期理化因子刺激等。临床的诊断多依据量表的评估，尚缺乏客观的生物标志物。在以前的许多研究表明，ASD与大脑结构发育改变和功能激活异常都有关系。随着核磁共振技术的发展，结构磁共振(structural magnetic resonance imaging，sMRI)及功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)能够提供更多大脑神经功能及结构的信息，ASD患儿神经功能及结构的异常正成为研究的热点。有研究显示结合sMRI和fMRI数据融合的计算机辅助诊断系统对ASD患儿的诊断具有较高的准确率及较好的敏感性、特异性[3]。

1 结构性磁共振成像

sMRI以人体不同组织的弛豫时间的差异为基础，通过快速高分辨率的3D容积成像，是目前最优的大脑结构成像方法。主要通过分析脑区的灰质体积、皮层厚度、皮层复杂度、协变网络等指标来描述大脑结构的改变。

van Rooij等[4]从跨国且跨越整个生命周期的大样本研究中发现ASD与大脑皮层下苍白球、壳核、杏仁核和伏隔核体积减小有关，还与额叶皮质厚度增加和颞叶皮质厚度减少有关；另外ASD患者的纹状体、额叶皮质和颞叶皮质发育轨迹各不相同，提示这些区域在整个生命周期中异常发育的相互影响。他们还发现男性和女性ASD患者在脑形态的发展上没有差异。海马体被认为在许多认知过程中发挥作用，包括记忆、空间导航和压力的情感体验。有学者研究了儿童早期(25～80个月)的海马体积和生长轨迹发现，ASD患儿与正常对照组的海马体积及增长率相似，无论男女，右侧的海马体积总是比左侧大，但ASD患者左右体积差异更大，这可能与他们独特的记忆特征有关，这种记忆特征在情景记忆中相对较弱，在视觉空间能力中较强[5]。与正常发育的兄弟姐妹相比，ASD患儿的兄弟姐妹患自闭症的风险更高。Pote等[6]调查了4～6个月大的ASD家族高危婴儿与低危婴儿在总体和区域上的差异，研究婴儿期区域脑容量与儿童期高危人群行为结果之间的潜在联系，发现与低风险的同龄人相比，ASD高危婴儿的皮质下区域体积明显更大，而且高危婴儿4～6个月时的皮层下区域体积大小与36个月时的重复行为相关。近几年的研究表明无论是在产前还是在整个生命周期，脑脊液都在大脑发育和功能中发挥着至关重要的作用。Shen等[7]发现6个月时轴外脑脊液的增加与36个月时更严重的自闭症症状相关，表明轴外脑脊液体积的增加可能是基于生物学的自闭症亚型的早期分层生物标志物。

在脑成像研究的背景下，成人的解剖学特征比儿童和青少年更稳定。Laidi等[8]发现成年ASD患者较正常对照右侧前扣带皮层的皮质厚度有所下降，且成年后患者年龄对皮质厚度几乎没有影响。Yang等[9]对成人自闭症患者基于体素的形态学研究进行Meta分析，发现ASD患者颞中回、颞上回、中央后回和海马旁回的灰质体积明显增加，而扣带回前部和小脑的灰质体积明显减少。

2 扩散张量成像

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是对水分子自由运动的各向异性进行量化分析，是当前唯一的一种能有效观察和追踪脑白质纤维束的非侵入性检查方法，主要用于脑发育和脑认知功能的研究。常用的测量指标为各向异性分数(fractional anisotropy，FA)和径向扩散率(radial diffusivity，RD)。

Wolff等[10]发现婴儿时期的异常神经发育先于自闭症核心特征的出现，即婴儿期小脑和胼胝体白质通路的结构特征与限制性和重复性行为以及对感官刺激的反应有关，且测得2岁时的FA值与症状严重程度呈正相关，这对早期筛查和预防干预提供了可能性。Ouyang等[11]通过对ASD患儿不同年龄阶段脑白质结构的调查发现4岁前FA值较高，RD值较低，表现为早期特征性的微观结构发育，7岁后白质纤维结构的成熟度逐渐降低。Solso等[12]分析了年龄在1～4岁的ASD患儿和正常对照儿童的额叶内部及额叶与其他脑区间的通路，得到其FA值和轴突路径体积，发现年龄较小的ASD患儿FA值和体积异常增高，而在年龄较大的ASD儿童中，神经束的发育速度会减慢，这可能是ASD大脑功能受损和影响社会和交流行为的基础。

3 弥散加权成像

磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)观察的是微观水分子流动扩散现象，提供基于脑生理状态的信息。d´Albis等[13]首次利用DWI技术研究成人高功能ASD患者的近距离解剖结构连通性，并将其与ASD的主要临床表现如社会认知和执行功能联系起来，发现ASD患者在由13个短距离解剖结构连通性显著减少，主要存在于额叶、颞叶和顶叶白质区域，且这些区域的短束异型性与自闭症谱系障碍的临床表现如社会意识、语言结构、语用技能和同理心等显著相关。

4 功能性磁共振成像

血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level dependent-fMRI，BOLD-fMRI)是最基本的fMRI技术，其基础是当神经元处于兴奋状态时，局部脑血流量与耗氧量同时增加，但脑血流量增加的速度相对较快，使氧合血红蛋白浓度增加、去氧血红蛋白浓度降低，由于去氧血红蛋白是顺磁性物质，其含量减少会引起T2加权像信号增强。由此，利用人体自身血氧浓度变化，可以获得反映局部脑区的功能信号图像。

4.1 静息态功能磁共振成像

静息态功能磁共振成像(resting-state fMRI，Rs-fMRI)就是指在静息状态下进行的图像数据采集，一般用于研究脑区间的功能网络连接，其中以默认模式网络(default mode network ，DMN)最为重要，DMN是由一组具有时间相关性的脑区组成的网络，它使人脑处于静息状态时仍维持某些功能活动，与人脑对内外环境的监测、维持意识的觉醒、情绪的加工等功能密切相关。它和任务正网络在突触层面上的相互抑制而形成拮抗关系。

Borràs-Ferrís等[14]发现ASD儿童和青少年在DMN网络内存在连接减少，儿童主要是左侧颞中回和右侧额极之间、左侧眼窝前额皮质和右侧额上回之间连接减少，青少年主要是双侧中央后回、右侧楔前叶和右侧颞中回之间连接减少。Gabrielsen等[15]发现，与正常对照组相比，语言和认知能力低下的个体在默认网络、凸显网络、听觉网络、额顶网络和大脑半球间连通性的下降；但默认注意网络、背侧注意网络和额顶网络之间的网络间连通性更高，而且智商越低，默认网络内的连通性越低，默认和背侧注意网络之间的连通性越强。心智理论是指一个人对他人的信念或意图进行推理的能力，是社会行为的重要组成部分，它解释了ASD患者在社会和情感缺陷方面的原因。Chen等[16]运用Rs-fMRI技术发现默认模式网络与心智理论相关的脑区的重叠，其中默认模式网络、小脑网络和执行控制网络，可能是与ASD症状相关的主要静息状态网络。Wang等[17]在sMRI数据的基础上进一步进行了功能连接分析以评估结构改变引起的功能损伤，发现以左侧中央后回为种子区，ASD患儿与右侧角回的正相关性显著高于与右侧顶回和右侧枕上回的负相关性，这种现象可能与症状的严重程度、社交能力、沟通能力、自理能力相关。

另外中脑边缘奖赏通路是大脑处理奖励价值的核心系统，它通过多巴胺能信号来评估、调节和增强食欲行为。Supekar等[18]识别了连接伏隔核和腹侧被盖区白质束中脑边缘奖赏通路的关键皮质下节点，发现对社会刺激做出反应时，伏隔核与腹侧被盖区之间的相互作用常伴随着结构改变，揭示了中边缘奖励途径的缺陷导致儿童自闭症社交技能受损。由于ASD中涉及皮质-小脑回路的基本感觉运动通路的破坏贯穿整个生命周期，目前的研究表明，无论是ASD患者还是正常发育儿童，感觉运动皮层和小脑回路都与视觉运动精度密切相关。Unruh等[19]发现ASD中感觉运动变异性的增加与支持动作选择的皮质-纹状体过程的改变以及参与反馈引导的运动输出反应性调节的皮质-小脑回路有关；并且发现视觉运动皮层回路的异常结构可能导致对皮层下回路的高度依赖，而皮层下回路通常用于运动技能的获取。Wang等[20]对23例ASD患者的皮层和小脑区域低频振幅进行检测，发现其右侧胼胝体皮质、右侧颞中回、左侧颞横回、左侧后中央回、右侧前中央回和左侧楔前叶的低频振幅值越大，其视觉运动变异性越大。

4.2 任务态功能磁共振成像

任务态功能磁共振成像是先设计任务范式，比如在一段时间内看一些图片、做几个动作，然后在这段时间内连续采集一个人的脑功能磁共振图像，在任务激活过程中受到神经激动的区域血液中氧合血红蛋白与血红蛋白的比例瞬时改变导致了T2信号的改变，这样就可以反映局部脑皮层活动程度随任务刺激的变化。Harlalka等[21]探讨了ASD组和正常对照组在连接强度和模块化属性方面的动态变异性，包括灵活性、内聚强度和分离性等指标，发现在处于静息状态的功能性大脑中，灵活性较低的区域影响视觉、听觉和运动过程，而灵活性较高区域通常与默认模式网络、认知控制和执行功能相关，另外发现自闭症诊断观察量表症状严重程度评分与感觉运动区域的凝聚力呈负相关，而与其他网络区域呈正相关。

对基于价值决策机制的神经生物学研究表明，腹侧内侧前额叶皮层(ventral medial prefrontal cortex，vmPFC)对于编码与不同环境线索对应的不同行为的预期结果值至关重要。Kishida等[22]使用被动图像观察任务和功能磁共振成像技术，测量了ASD患儿和TD儿童在vmPFC中感兴趣区域的反应，发现TD儿童的vmPFC反应随着物体图像的愉悦度主观评分的增加而增加，而ASD儿童的vmPFC反应与自我报告的偏好之间的联系，会因物体和人的不同而中断，证明了与正常发育儿童相比，在代表高价值社交的视觉线索下，ASD儿童的vmPFC反应性减弱。

以前几乎所有的ASD患者的灌注成像研究都显示大脑颞皮质的血流减少，而且这种颞叶低灌注状态很可能是一种跨越年龄和智力水平的识别ASD的有效标志。Yerys等[23]使用动脉自旋标记灌注磁共振来比较一组ASD患儿与典型发育对照组在被动观看视频时的颞叶功能，及梭状回的灌注对社会功能和人脸识别处理的个体差异敏感性，不仅证明梭状回对自闭症谱系障碍个体差异的可靠性和敏感性，还发现灌注量越大ASD患儿在人脸识别任务中的表现越好。

5 磁共振波谱

神经化学物质不仅参与皮质活动，还参与大脑的新陈代谢过程，且每种代谢物都有一个独特的化学位移。磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)就是利用核磁共振现象和化学位移作用对一系列特定的物质进行分析，通过检测脑内代谢产物，间接反映脑组织的功能状态，是一种新型、无损伤的功能分析诊断方法。

目前MRS测定的代谢产物有N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartate，NAA)、含胆碱复合物、肌酸和磷酸肌酸、谷氨酸(glutamate，Glu)和谷氨酰胺(glutamine，Gln)、γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)等。代海洋等[24]的研究发现ASD患儿双侧基底节区Glx、Glu和Cho的绝对浓度增高以及NAA/Cr降低，表明患儿的基底节区存在细胞膜代谢或降解加快及神经系统功能受损。有多名学者分别发现ASD患儿的纹状体、丘脑及扣带回前部的NAA浓度降低，且纹状体部NAA含量与其体积呈正相关，丘脑处NAA含量与社会交往障碍、重复刻板行为症状严重性一致，都表明患儿的病症与脑内神经元结构的完整性及功能受损有关[25-27]。Puts等[28]发现ADS患儿脑内感觉运动区的GABA含量明显降低，且与触觉感知阈值有关。

6 小结

磁共振技术在中枢神经系统中的应用最为广泛，且效果最佳。从前辈们的研究来看，多种成像序列各具优势，结构磁共振可以多方位成像，有利于解剖结构和病变的显示及空间立体定位；功能成像探索各脑区间复杂的网络通路，及其与认知、行为等临床症状的相关性，对了解孤独症谱系障碍的神经生物学病因具有重要意义；扩散张量成像通过观察脑白质的微观结构来反映不同脑区间的连接状态；磁共振波谱则从化学标志物出发，去探究ASD患者脑代谢的异常情况。已有的研究基本都认为孤独症谱系障碍主要是由脑生物学因素导致的，故寻找有效的生物标志物是该研究领域最具挑战性的任务之一，但目前的研究工作中仍存在许多不足：(1)大多数研究的样本量较少；(2)研究对象大部分为低龄儿童，不能完全配合扫描检查；(3)大多数研究为横断面研究，缺乏长期追踪回访探寻脑结构和功能变化的纵向研究。随着脑影像学研究的不断深入，MRI成像技术存在巨大的研究潜力，采用多中心合作进行大样本纵向研究将是今后ASD研究的大方向，MRI结合AI技术以及跨学科研究的模式将是ASD研究的重要手段，争取早日为ASD儿童的早期诊断及干预治疗提供有力的客观依据。

利益冲突：无。