急性间歇性卟啉病肾脏损害研究进展

曹茜茜 任毅 杨静

030001 太原，山西医科大学第一临床医学院(曹茜茜)；山西医科大学第一医院内分泌科(任毅，杨静)

急性间歇性卟啉病(acute intermitent prophyria,ALA)是急性卟啉病中最常见的类型，是因血红素合成步骤中第三个酶羟甲基双烷合酶(porphobilinogen Deaminase，PBGD)基因突变导致尿卟啉原Ⅲ合成障碍，体内卟胆素原(porphobilinogen，PBG)及δ-氨基-γ酮戊酸(δ-aminolevulinic acid，ALA)生成增多而引起的一组疾病。AIP发病率低，在欧洲发病率在1/75 000左右[1-2]。继骨髓(80%)、肝脏(15%)后，肾脏(5%)是人体内第三大合成血红素的器官[3]。血红素代谢障碍会影响肾脏正常生理功能，导致肾脏损害。随着AIP研究的深入，卟啉病相关性肾病(por pllyrin-associated nephropathy，PAKD)日益引起关注。据悉，超过50%显发型AIP(manifest AIP，MAIP)患者有PAKD，10%隐匿型 AIP(latent AIP，LAIP)患者有PAKD。AIP是促使慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)发生、发展的独立危险因素[4]。Alexandre等[5]对法国415例AIP患者的横断面研究发现，肾功能不全(renal insufficiency，RI)的发生率高达26.5%，其中CKD分期CKD3a、CKD3b、CKD4/5分别占53%、38%、9%。本文就AIP肾脏损害发病机制及治疗做一综述。

一、AIP概述

AIP患者按临床表现分为两种类型，MAIP和 LAIP。MAIP指目前有症状或者经历急性发作后恢复期的患者，占比15%～20%；LAIP指具有进展为急性发作的高风险患者，占比80%～85%[6]。AIP以急性起病、间歇性发作为特征，临床表现复杂多样。消化系统症状最为多见，包括不明原因剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻或便秘。神经精神症状包括外周神经病变、迟缓性瘫痪、癫痫、焦虑、抑郁等。自主神经症状有多汗、高血压或低血压、心动过速。泌尿系统症状有红色尿(ALA为水溶性光敏剂)、尿潴留或尿失禁[7]。

针对该病诊断，目前国内外尚无统一的诊断标准。AIP患者急性发作期尿液经曝晒后由黄转红，可作为该病初筛。急性发作期尿卟啉测定为卟啉病确诊的实验室依据。卟啉病亚型的确定有赖于基因检测。对于有上述临床表现，尿液曝晒初筛阳性，有AIP家族史的患者，应高度怀疑AIP的可能，应行基因检测及尿卟啉测定以明确诊断[8]。

该病发病率低、外显率低，较为罕见，且临床表现多样，导致其误诊、漏诊率较高。剧统计，AIP误诊率高达60%，常被误诊为急腹症(肠梗阻、腹膜炎、阑尾炎、急性胃肠炎)、吉兰-巴雷综合征、癫痫、惊恐发作、铅中毒[7]。尽管AIP临床表现复杂，缺乏特异性，但是也有一些人口统计学特征有助于AIP的鉴别：80%AIP急性发作发生于18～45岁女性；AIP发作通常有相应诱发因素如应用细胞色素P450酶诱导活性药物、雌孕激素水平波动(月经周期、妊娠)、大量饮酒、吸烟、饥饿、应激、感染、手术等[9]。此外，尿ALA、PBG测定亦有助于AIP鉴别诊断。急腹症、吉兰-巴雷综合征、癫痫、惊恐发作等疾病，尿ALA、PBG水平正常。AIP、铅中毒患者尿ALA、PBG水平都会升高，二者鉴别需加测血铅水平[10]。

相较治疗，AIP预防更为重要。对于易患AIP的患者应严格自我管理、高碳水化合物饮食、避免大量饮酒、避免使用中/高风险致卟啉生成药物。通过上述预防手段可减少AIP发作频率，进而减少AIP急性发作所致的肾脏及其他器官损害[11]。

二、发病机制

AIP肾脏损害发病机制尚不十分明确。目前AIP肾脏损害可能的发病机制如下：氧化应激、蛋白质聚集、肾脏动脉血管收缩、肾小管损伤、PEPT2*1蛋白表达、肾组织上皮细胞表型转化、致炎细胞因子增多等。

1.氧化应激、蛋白氧化聚集 根据目前卟啉病的细胞毒性模型，卟啉及其代谢产物通过I/Ⅱ型光敏反应产生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)，诱导多种损伤介质，促进肾小球细胞外基质合成增多、降解减少，导致肾小球纤维化；ROS还可造成上皮细胞粘附性消失，小管基底膜破坏和间质细胞浸润增加，导致肾小管间质纤维化[12-13]。这可以解释几种类型卟啉病会出现的严重光敏反应，但并不能解释如肾脏、肝脏等内部实质器官损害的原因。在肾脏、肝脏等内部器官，组织损伤、炎症、细胞色素P450还原酶产生大量氧化物，参与氧化应激，ROS形成及蛋白氧化，氧化蛋白与卟啉以非共价键结合，使蛋白质丧失正常形状与功能，造成肾脏细胞损害[12，11-15]。

2.肾脏动脉血管收缩 AIP患者体内ALA及PBG水平较正常人高，ALA及PBG堆积，会使肾脏动脉血管收缩，进一步导致肾脏损害。最近的一项大型队列研究显示：肾活体组织检查中，患有PAKD的患者普遍有弥漫性肾小球硬化、慢性肾间质改变、缺血性损伤及纤维内膜增生伴局灶皮质萎缩[4]。早在1997年，Chang等[16-19]体外试验发现ALA介导动脉血管收缩，有明显的血管毒性。MAIP患者急性发作期极有可能并发可逆性后部脑白质病综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)亦佐证了这一观点。

3.肾小管损伤 AIP急性发作期，患者常常伴随大量呕吐，低血容量发生，加之肾脏血管收缩，加剧了肾小管缺血性损伤。AIP多次发作会导致肾脏反复损伤/修复，进一步产生肾脏慢性损害。AIP缓解期，ALA及PBG水平的略微增高产生的慢性毒性作用缓慢导致肾小管损伤[4]。Pallet等[4]对14例AIP合并PAKD患者行肾活组织检查，发现几乎所有的标本均有肾小管萎缩、基底膜增厚及间质纤维化。此外，他们还发现肾小管细胞胞浆聚集大量β-连环素(β-catenins)及波形蛋白提示肾脏纤维化进展。这一机制需要进一步的试验证实。

4.PEPT2*1蛋白表达 研究显示，PEPT2在ALA介导的肾脏损害中起重要作用。ALA是一种高度亲水性物质，随尿液自由滤过，由肾脏近端小管S2、S3端顶膜侧的PEPT2重吸收入血。PEPT2基因编码的蛋白有两种类型：PEPT2*1、PEPT2*2。在白种人中分布情况为：PEPT2*1(44%)、PEPT2*2(47%)[20]。相较于PEPT2*2，PEPT2*1对ALA有更高的亲和力，使得更多的ALA毒性物质重新吸收入血，加剧肾脏损害[21]。而表达PEPT2*2的AIP患者，因其对ALA重吸收能力较弱，ALA能更快地排出体外，较不容易发生AIP肾脏损害。Tchernitchko等[21]研究发现PEPT2*1可作为AIP肾脏损害的独立预测因子，它的存在会使AIP肾损害逐步加重。

5.肾组织上皮细胞表型转化 ALA+PBG可以增加促炎细胞因子表皮生长因子和转化生长因子(transforming growth factor-β1，TGF-β1)的表达，并增加白细胞介素-6(interleukin，IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-8(IL-8)的表达和分泌，诱导肾组织内皮细胞-间充质细胞转分化(endothelial-mesenchymal transition，EMT)，促进肾间质纤维化和肾小球硬化[4， 22- 23]。在TGF-β1或炎症因子诱导下，肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞肾间质成纤维细胞可转化为肌成纤维细胞，即上皮细胞表型转化，在肾间质纤维化、肾小球硬化中起重要作用[24]。

6.致炎细胞因子增多 ALA及PBG的毒性作用可激活炎症细胞，增加致炎细胞因子的表达。孟晓明等[25]发现ALA+PBG增加多种细胞因子的表达，如促炎细胞因子表皮生长因子、TGF-β1、促炎性趋化因子、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1、IL-8[4]。致炎细胞因子可通过直接诱导纤连蛋白、胶原I等细胞外基质(extracellular matrix，ECM)合成、阻止ECM降解、损伤肾脏固有细胞等机制导致肾脏纤维化。

三、治疗

AIP肾脏损害，治疗涉及以下几种：PEPT2抑制剂的应用、肝肾联合移植以及降低ALA/PBG水平。

1.PEPT2抑制剂 对PEPT2抑制程度最强的药物是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockage，ARB)氯沙坦、缬沙坦[26]。ARB对PEPT2有高亲和力，会与ALA竞争PEPT2位点，从而减少ALA重吸收，较大程度降低AIP肾脏损害的风险，从而起到PAKD预防作用。此外，一些血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)与PEPT2亦有较高亲和力，比如佐芬普利、福辛普利[27]。鉴于AIP肾损害患者大多合并高血压[2]，ARB/ACEI的使用可以同时起到降压及减少ALA重吸收的作用，对患者获益较大。药物推荐剂量如下：氯沙坦50～100 mg、缬沙坦80～160 mg、依普罗沙坦600～800 mg、厄贝沙坦75～300 mg[26]。

2.肝肾联合移植 AIP肾脏损害患者肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)以1 mL·min-1·year-1的速度下降。由此可见，AIP肾脏损害进展较慢，仅仅有很少比例的患者会进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)。Alexandre等[5]报道GFR下降速度与尿PBG水平相关。Sardh等[28]对3例AIP合并ESRD患者随访研究亦发现，当血/尿PBG/ALA比值升高到大于6时，ESRD的进展程度与血/尿PBG/ALA比值呈正比。虽然AIP患者ESRD较少，但一旦出现，普通药物对病情控制基本没有作用，可考虑进行肾脏移植，甚至肝肾联合移植。Wahlin等[29]报道的2例AIP合并ESRD患者接受肝肾联合移植1年后，临床症状及相关指标均提示卟啉病有所缓解。Sardh等[28]亦指出对于AIP合并ESRD患者应考虑行肝肾联合移植控制疾病进展。目前发现可用于预防急性间歇性卟啉病移植术后排异反应的药物包含他克莫司、霉酚酸酯、兔抗胸腺细胞球蛋白、环孢素、西罗莫司[30-32]。

3.降低ALA/PBG水平 AIP急性发作期，静脉输注葡萄糖/高碳水化合物饮食/肠内营养可下调ALA合成酶1(5-aminolevulinate synthase，ALAS1)水平，降低ALA、PBG。此外，急性发作期可立即静脉输注血红素治疗，负反馈抑制ALAS1表达，亦起到降低ALA、PBG作用。

AIP缓解期治疗方法涉及基因治疗、酶替代治疗等，目前尚未广泛应用于临床，大部分处于临床试验阶段。治疗手段涉及以下几种：(1)基因增补技术增加PBGD基因的表达，减少ALA、PBG堆积[33-35]。(2)引入特异性小干扰RNA(siRNA)，干扰ALAS1合成，从而降低ALA、PBG合成[36-37]。相关研发药物Givosiran疗效确切、安全可靠，于2019年11月经FDA批准上市[38]。(3)静脉/皮下注射人PBGD进行外源性酶替代，加快卟啉代谢，降低ALA、PBG水平[39]。

四、小结

AIP是一种罕见病，95%PBGD基因突变携带者均无症状。由此可以推测，普通人群中PBGD基因的无症状携带者较多。PBGD基因突变携带者外显率极低，约为1%[40]，且其发作时症状不典型，误诊率、漏诊率较高[41]。对于不明原因肾小管间质性肾炎或肾血管病变，临床医师应意识到AIP所致肾损害的可能性，从而及早发现并规避可能诱发AIP的危险因素，减少AIP急性发作所致的肾脏及其他器官损害。目前AIP肾损害确切的发病机制尚不十分清楚，临床上主要针对降低ALA、PBG水平以延缓肾功能恶化；对于ESRD患者可考虑行肝肾联合移植。针对AIP相关靶向治疗、肝肾联合移植治疗尚需要大规模循证医学研究来评估确切疗效。