中西医结合治疗干燥综合征合并慢性肾病Ⅲ期1例报道

吕茜倩，曾 俊，刘晓东，樊均明,△

1.成都医学院 (成都 610500);2.四川大学华西医院(成都 610041)

原发性干燥综合征(primary Sjogren′s syndrome, pSS)是一种慢性自身免疫性疾病，主要以侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺为主，病理表现为特征性的淋巴细胞浸润性病变，患者大都表现为口干、眼干等腺内症状，无其他结缔组织病病史，腺外可累及多种脏器，其中肾脏损害是不容忽视的重要病变。pSS肾脏损害机制尚不明确，但临床pSS较常见，主要表现为肾小管间质病变，导致肾小管性酸中毒、肾小管浓缩稀释功能障碍、范可尼综合征等。肾小球病变相关报道少见，主要表现以血尿、蛋白尿为主[1-2]。pSS合并肾脏损害早期病情隐匿、临床症状不明显，易误诊、漏诊，现将临床以自创“肾痿方”结合西医治疗pSS 1例病例报道如下，以增加临床医师对该病的治疗手段。

1 病例回顾

患者，女，36岁，平素无任何异常感觉，于2018年12月单位体检时查出肾功能异常，尿蛋白(PRO)+，随后复检尿蛋白增加，在当地医院住院并治疗，期间行各项检查，结果显示：PRO2+，尿酸(UA)510 μmol/L，血肌酐(Cr)144 μmol/L，ANA抗核抗体1∶100，抗SSA(+)，诊断为“干燥综合征？”、“肾损害”。住院期间出现贫血表现，血压达到169/100 mm Hg，予爱诺华、美卓乐、益比奥、洛丁新等，行西医降压、减少PRO、补血常规治疗。

出院后Cr水平持续>120 μmol/L，且伴有腰痛、蛋白尿症状，患者于2019年4月至四川华西医院樊均明肾病专家门诊就诊，自述夜尿频繁、自觉口干、但尚未达到吃饼干需水才能下咽的地步，查尿常规显示PRO 2+，伴血尿，肾功能：Cr 148 μmol/L，UA 305 μmol/L，内生肌酐清除率(Ccr)25.74 mL/min，免疫检查显示抗SSA(+)，甲状腺功能显示甲状腺球蛋白抗体(TGAb)与甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)偏高，血常规显示血红蛋白(HGB)为100 g/L，血压基本正常，查体发现患者口腔内出现牙龈发炎并见龋齿，未见水肿、甲亢或甲减等表现，未触及甲状腺肿大，大便及月经正常，舌质淡，脉细数，中医诊断为“尿浊”“血尿”，西医诊断为“干燥综合征合并肾损害”“慢性肾脏病Ⅲ期”“桥本氏甲状腺炎”及“贫血”，予医嘱：自拟“肾痿方”加减15副(黄芪40 g，煅牡蛎15 g，牛膝30 g，昆布10 g，当归20 g，酒大黄10 g，茯苓30 g，酒川芎15 g，酒丹参 20 g，三七粉(冲服)5 g，黄柏15 g，炒苍术10 g)；美卓乐16 mg 1次/d、双嘧达莫片50 mg(3次/d)、洛丁新20 mg(1次/d)、益比奥 10 000 IU (1次/2周)皮下注射，并请口腔科门诊处理龋齿。

患者半个月后复诊，自述夜尿次数减少，近几日常感疲劳，复查显示PRO减量，HGB值上升，肾功能指标Cr 130 μmol/L，未行血常规、免疫及甲功等复检，舌质淡苔白，大便偏稀，一日2～3行，脉缓，余正常，维持西医治疗，中药在原方基础上增黄芪至50 g，减酒大黄为5 g，予中药30副。

患者1个月后复诊，复查尿常规显示PRO转阴，HGB正常，肾功能：Cr 89.5 μmol/L，Ccr 35.45 mL/min，Cr下降明显，免疫检查显示抗SSA阴性，甲功正常，患者大便恢复正常，未见痛风表现，舌质较淡，脉略沉，西医治疗不变，中医在原方基础上增加黄柏、苍术剂量，予中药30副。嘱患者每月复诊并复查肾功，至2020年1月免疫检查、甲功及Cr水平已正常，Ccr指标经过稳定恢复现已正常，持续以中西医手段进行调理巩固。

2 病案相关讨论

该例pSS并肾损害发病极为隐匿，临床无首发表现，完全依靠体检手段检出并开展后续治疗。重视定期体检对于潜在致病因素的发现不失为一种预评估手段。该患者合并的肾损害表现为慢性肾小球病变，突出表现为蛋白尿、血尿及Cr水平升高，并在病情发展过程中出现了甲状腺功能失调，但甲功指标意义不明显。在该病例前期治疗中，各项指标控制相对较好，未见大幅度异常改变，但Cr水平持续较高，潜在危险因素突出。前来就诊时Cr升高明显，显示肾小球滤过功能严重减退，但患者临床并未出现严重的免疫及肾病表现。针对此类疾病，如果单纯依靠临床症状进行诊断治疗，非常容易忽视疾病后续危重发展，而前期单纯依靠西医手段，疗效不理想，因此中西医结合优势突显。

西医以美卓乐(甲基强的松龙)抗炎、抗免疫，该激素多以冲击疗法缓解急性肾衰、狼疮性肾炎等严重肾脏疾病的临床症状，其冲击剂量有助于快速恢复肾小球滤过率，改善免疫复合物沉积及减轻蛋白尿[3-5]，但该患者早期在外地治疗，是否给予冲击治疗不明确，至华西医院时已发展为慢性肾功能不全，予维持剂量甲基强的松龙旨在通过抗炎、抑制免疫反应、抑制醛固酮和抗利尿激素分泌等综合作用达到利尿、消除蛋白尿的目的。研究[6-9]显示，小剂量甲基强的松龙能够抑制人类肾小球系膜细胞的增殖，从而控制炎症及肾小球硬化的发生发展。双嘧达莫的应用在于其已被肯定具有延缓肾功能衰退、降低尿蛋白作用，作用机制主要是通过抑制磷酸二酯酶活性，增强前列腺素I2作用，扩张肾动脉、增加肾小球血流量和氧供量，长期应用能够促进侧支循环形成，增加肾小球率过滤；同时双嘧达莫通过抑制血小板聚集，改善血液高凝状态，也可抑制肾小球微血栓形成[10-12]。临床除以上两药，还配合使用洛丁新缓解患者既往高血压，每2周1次的益比奥注射用以缓解肾病贫血症状并防止严重贫血的发生。

中医方面以自拟“肾痿方”治疗，患者为pSS合并的慢性肾病，肾脏损害指标突出，中医理论认为慢性肾病多属于“水肿”、“ 尿浊”、“虚劳”等范畴，其发生发展不仅责之于肾脾本虚，机体内外的湿热、瘀毒、积滞等邪毒侵扰，也是导致其病理发展的关键因素；《素问·汤液醪醴论》提出“平治于权衡，去菀陈莝……开鬼门、洁净府”的治疗原则，以现代角度看是以活血化瘀、发汗利尿等综合手段治疗肾脏疾病的体现。因此对于慢性肾病的治疗，不仅需要健脾补肾，还需重视清热化湿、活血解毒、利水逐瘀等清利手法的运用。“肾痿方”基本治则治法在于“固肾健脾、消癥散结”，其中黄芪、牛膝味甘，综入肝、肾、脾经，固肾健脾、补火助阳，缓补中兼合利尿之功；酒川芎、酒丹参、三七活血化瘀、消癥散结；黄柏、苍术取二妙丸组方内涵，配合酒大黄苦寒通利，清热燥湿解毒，且大黄为酒炙，在攻下排毒的基础上活血祛瘀作用更强；牡蛎、昆布咸寒入肾，软坚散结消痰，配合三七、当归、酒川芎、酒丹参等养血活血之品，加强消癥散结之力；茯苓性味平和，利水渗湿，发挥利尿之功。

“肾痿方”治疗慢性肾病疗效突出源于其两大特色，其一为“多法排毒”。患者Cr高，从中医角度考虑为机体排浊功能差，致使瘀、湿、热等邪郁积体内、日久化毒，因此加大酒大黄用量，并与二妙丸、酒川芎、酒丹参、三七等中药协作，意在通过“下法”引湿毒、瘀毒、热毒外出，虽然在患者自述大便偏稀时适当减少了酒大黄的用量，但全方攻下排毒的作用依旧，是患者Cr水平逐渐降低乃至恢复正常的中药对症疗法。在患者肾功能恢复中，通过中医“下法”排毒效果显著，例如“下法”中的灌肠法可促进患者通便排气，使慢性肾病患者血Cr、血UA、血尿素氮等指标明显下降[13-15]，与“肾痿方”中“大黄+二妙+活血药”组配有异曲同工之妙。该方特色二为“五法综合”。“肾痿方”蕴含温阳固肾、活血化瘀、清热解毒、燥湿利水、散结消癥综合治法，“黄芪+牛膝”药对温阳固肾，“川芎+丹参+三七”药对活血化瘀，“黄柏+苍术+茯苓” 清热燥湿利水，“牡蛎+昆布”软坚散结消癥，加入大黄解毒排毒，引毒邪下行。尤其方中的酒炙中药，在原药功效的基础上，活血化瘀、消癥解毒力量更强。研究[16]证实，温阳、活血、利水综合疗法能够显著提高肾病缓解率，减少24 h PRO，降低血Cr及血尿素氮，安全性更高；扶正泄浊、活血通络的综合手段比单纯活血手段能够更有效降低肾衰患者血Cr水平[17]，是为“肾痿方”综合疗法的临床证据支持。后续患者Cr达到正常水平，UA偶有偏高但未见痛风表现，观察即可。樊均明教授认为UA指标偏高属于中医湿热病机所致，因此在方中增加了二妙丸的用量，如若病患UA居高未降，还可增加茯苓剂量，并在必要时配合加入猪苓辅助利水渗湿、清利湿热。

在传统医学领域，认为pSS合并肾损害的病机在于素体阴虚，外感燥邪，燥邪伤津耗液，致使脏腑孔窍失养，失养失润日久则导致脉道不利致瘀，瘀毒久滞，耗伤气血，阴虚更甚，久病伤肾，反复循环。因此治则治法主要集中在益气、养阴、活血、解毒4个方面，其中黄芪、党参、大黄、丹参、当归、茯苓、地黄、白芍、玄参、乌梅等为常用药[18-20]，多与“肾痿方”中药物呼应，大黄、黄芪可通过调节肠道菌群环节、抑制肾小球系膜增生改变等，减轻肾小球硬化程度，延缓慢性肾衰进程[21-23]，是其功用的现代药理支持。目前该病治疗多提倡中西医结合疗法，“激素+中药”或“激素+免疫抑制剂+中药”是常用治疗方案。

pSS合并肾小球病变由于病症隐匿的特点，增加了临床漏诊、误诊的可能，因此临床需重视常规体检，早发现早处理，并配合各种敏感指标加强诊断。中医以益气养阴、活血解毒为主要治疗原则，配合西医糖皮质激素治疗pSS伴肾损害临床疗效确切且显著，其中“肾痿方”涉及的“固肾健脾、消癥散结”理念及用药在治疗该类疾病方面可以作为参考，在肾病治疗过程中，可以根据“黄芪+牛膝”“大黄+川芎+丹参+三七”“黄柏+苍术+茯苓”“牡蛎+昆布”药对的内涵辨证施治。