家族性高胆固醇血症伴发缺血性脑卒中的研究进展

赵晓妍，张云峰

(南通大学附属医院神经内科，南通 226001)

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是常染色体显性遗传病，遗传基础是低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)受体的功能受损，该病分为纯合子和杂合子两种类型。FH最常见(95%)原因是低密度脂蛋白受体(low-density lipoprotein receptor,LDL-R)基因突变，其他罕见原因有载脂蛋白B(Apo B)、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtulisin/kexin type 9,PCSK9)等单基因突变。近年来，FH病因学研究[1-2]发现多基因(常见小效应位点的累积)突变也可致FH样表型。缺血性脑卒中作为动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)中的一种疾病[3]，涉及血管疾病、炎症、凝血异常、代谢、遗传因素等多种因素。近年来，FH患病率逐渐受到人们的重视，以及缺血性脑卒中病因研究的逐渐细化，FH伴发缺血性脑卒中的研究逐渐受到关注。

1 FH伴发缺血性脑卒中的定义及流行病学研究

1.1 FH伴发缺血性脑卒中的定义 目前FH伴发缺血性脑卒中的定义缺乏统一的标准，其通常描述为与遗传相关的低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterin,LDL-C)水平显著升高(在杂合子成人中，未经治疗的LDL-C＞190 mg/dL，在儿童中＞160 mg/dL，而在纯合子FH中，LDL-C水平＞450 mg/dL[4])，促使受累血管出现动脉粥样硬化性改变，临床上出现突发的局灶性神经功能缺损的一类临床综合征[5]。

1.2 FH伴发缺血性脑卒中流行病学研究 杂合FH世界流行率大约是1/500[4]，而在荷兰、丹麦和其他进行基因检测的国家，每200～300人中就有1人患有FH[6]。一项纳入56项研究的荟萃分析[7]通过比较FH突变组与非FH组患有ASCVD风险，发现FH患者发生ASCVD的风险是非FH组的4.4～6.8倍(OR=4.4,95%CI：2.34～8.26)。卒中作为动脉粥样硬化性心血管疾病中一员，是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因[8-10]，然而目前FH与缺血性脑卒中的关系仍未明了，对其发病机制的讨论存在分歧。T.TOELL等[11]认为，急性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)患者潜在FH发生率为11.5%，很可能/确定的FH发生率为1.3%，可在缺血性脑卒中或TIA患者中进行FH筛查。一项纳入了4项流行病学研究的荟萃分析[12]表明，在前他汀时代，杂合FH患有脑血管疾病风险更高，主要归因于颈动脉的粥样硬化。A.HOVLAND等[13-14]认为FH不会增加缺血性卒中的风险，临床上FH患者出现缺血性卒中可能是因为既往有缺血性心脏疾病。针对以上分歧，L.E.AKIOYAMEN等[15]将已发表的6项研究(总计纳入183 388人)进行了分析，结果显示：临床诊断为杂合FH与缺血性脑卒中呈正相关(OR=1.62,95%CI：1.17～2.23)，而基因诊断为杂合FH也许不会增加缺血性脑卒中的风险(OR=0.76,95%CI：0.37～1.58)，因此还需要更多的研究去阐明两者的关系。虽然FH是导致动脉粥样硬化性卒中还是心原性卒中目前还未有明确结果，作为缺血性脑卒中可能的高危因素，需要对其提高重视。尽管卒中死亡率在下降，但全球卒中负担正在增加。中国作为世界上承受卒中负担最大的国家，尤其在农村地区，缺血性脑卒中占69.6%[16]，卒中的一级和二级预防显得尤为重要。

2 提高缺血性脑卒中患者FH检出率

FH是常见的遗传代谢病，基因检测是受推荐的诊断标准，然而因其价格昂贵、未普及等缺点，目前仍以临床评分系统作为筛选该病的重要手段。使用简单的临床评分系统筛查FH被证明是可行的，应视为常规诊断工作的一部分，尤其是对年轻的脑卒中和TIA患者及既往有冠心病史的患者，阳性筛查可促进严格的生活方式改变[11]。因此提高ASCVD特别是缺血性脑卒中患者FH检出率显得尤为重要。

2.1 国外进展 FH临床表型诊断主要考虑个人或家族中有早发心血管疾病、肌腱黄瘤、角膜弓及升高的LDL-C病史。目前尚无FH临床表型诊断的统一标准。国际上推荐的临床评分系统有：荷兰脂质临床网络标准(Dutch Lipid Clinic Network,DLCNC)、美国早期诊断早期预防标准(Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths,MEDPED)、英国Simon Broome注册诊断标准(SB)。这些表型标准之间的一致性仅为中等水平，研究[17]认为治疗前LDL-C水平和肌腱黄瘤可能对进一步基因检测有指导作用。未能及时发现肌腱黄瘤可能会延误FH的诊断，有研究[18]通过超声检测的方法确定了诊断FH所需跟腱厚度的临界值，为临床诊断FH提供了便利。D.H.O′LEARY等[19]通过超声检测证明了颈动脉内-中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)是老年人患心脑血管疾病的危险因素。D.M.KUSTERS等[20]应用超声研究，提示患有FH的儿童与其未受影响的兄弟姐妹之间的平均cIMT差异可能早在8岁时就显著(0.398±0.052 mm vs 0.377±0.045 mm,P＜0.001)。另一项评估FH患者颈动脉斑块的研究[21]，发现与平均颈动脉内-中膜厚度(OR=1.26,95%CI：0.15～11.76,P=0.84)相比，颈动脉斑块评分(OR=1.22,95%CI：1.10～1.37,P=0.000 36)可为FH患者提供更好的风险分层。超声在识别肌腱黄瘤、颈动脉血管病变方面有独特的优势。

FH基于家庭成员的级联筛查可发现更多的患者，使患者早期确诊，并在发生心脑血管疾病前得到有效治疗。FH级联筛查即发现1例FH患者(先证者)，然后对所有潜在受影响的家属进行血脂检测、基因检测或两者联合检测，继而在每位诊断为FH的亲属中重复以上流程，从而扩大了发现潜在病例的数量。级联筛选FH已证实是有效的，已被国际机构推荐[4,22]。其基本工作流程包括：首先识别1位可能的FH患者(先证者)，然后根据目前的临床评分标准(早发心脑血管疾病、血脂升高个人史及家族史，查体、血脂复测等)明确临床诊断，这个过程可以使用对已知位点(LDL-R、Apo-B、PCSK9)的基因检测来支持诊断。一旦明确了先证者，就可以针对患者的父母、同胞、儿女开始级联筛查。通过血脂检测和基因分析，诊断新的FH患者，而该患者又可作为先证者进行范围更大的级联筛查[23]。美国疾病控制与预防中心根据总体证据，将FH的级联筛查列为一级基因组应用(证据推荐级别为A)[23]。通过级联筛查，可使许多患者亲属确诊。一项针对西澳大利亚怀孕人群的队列研究[24]表明，267名青少年中就有1人患有FH。因此儿童期全面胆固醇筛查可能是诊断FH的最佳策略。D.S.WALD等[25]研究在儿童进行预防保健时对其及家长进行FH基因筛查是可行的，提供了针对儿童FH有效的筛选识别策略。然而在美国FH患病人群中，只有不到10%的患者知道自己的病情。有专家[26]建议实验室人员可通过发布警告，提醒LDL-C浓度显著升高的患者可能为FH，可以有效促进级联筛查FH。

2.2 国内现况 中国脑卒中患病率高，有年轻化趋势，发病率近年迅速上升[27]，然而针对中国汉族人口的FH调查研究还不充分。中国汉族人口众多，一项综合了66项研究[28]的结果表明：中国汉族最常见的5种突变包括Apo-B 10579C＞T、LDL-R 986G＞A、1747C＞T、1879G＞A和268G＞A。LDL-R的95个突变在其他种族中尚未被描述，仅发现1个PCSK9突变的先证者，即918C＞T(p.Arg306Ser)。M.L.CHAN等[29]试图检测级联筛查在我国的可行性，他们对64例根据荷兰脂质临床网络标准诊断为明确、很可能、可能FH的患者进行基因检测，其中46例患者所属家庭参与了接下来的级联筛查(应答率72%)，最后共有194例一代和二代亲属参与的筛查，其中101例亲属诊断为FH，平均每个FH先证者可以发现2.2例FH亲属。表明级联筛查策略(包含有基因检测或脂质筛查)可有效发现新患者。目前测序基因主要为LDL-R、Apo-B、PCSK9突变，近年来也有其他基因陆续被报道，包括LIPA突变等[30]。

3 FH伴发缺血性脑卒中的降脂治疗

针对FH筛查阳性结果的缺血性脑卒中患者个人需要接受高剂量他汀类药物治疗，甚至需要使用新型降脂药物，进而在亲属中对FH进行级联筛查，最终建立脂质诊所，服务更大的群体。以下汇总了FH伴发缺血性脑卒中的降脂治疗方面最新进展。

3.1 他汀类 他汀类药物通过抑制甲羟戊酸途径和异戊二烯的形成，通过多种不同的机制,直接或间接降低LDL，提高一氧化氮生物利用度，改善血管和心肌氧化还原状态[31]。他汀类药物除了抑制酶介导的胆固醇合成外，在体外还具有非酶调节LDL和HDL胆固醇颗粒形成的能力[32]。一项针对FH伴发脑血管病的荟萃分析研究[12]表明：在前他汀时代，杂合FH与更高的动脉粥样硬化性脑血管疾病风险相关(OR=7.658,95%CI：6.059～9.678,P＜0.01)，而他汀类药物上市后这一风险显著降低(OR=0.251,95%CI：0.176～0.358,P＜0.01)。因为血管内皮损害在儿童时期就已经开始[33]，目前普遍认为治疗应从年轻时开始。针对儿童降脂治疗，美国预防服务特别工作组(USPSTF)指出儿童降脂治疗可在短期内降低脂质浓度，几乎没有证据表明有危害[34]。一项对FH儿童他汀治疗20年的随访研究[35]表明，FH患者儿童期开始接受他汀治疗可延缓颈动脉内中膜增厚的进程，同时可以降低成年期心血管疾病的风险。虽然他汀类药物的治疗效果非常好，但有些患者对他汀类药物的耐受性较差。FH患者由于长期接受高强度的他汀类药物治疗，可能会增加他汀类相关肌肉症状的风险，以及新发糖尿病[36-37]和可能增加出血性脑卒中风险[38]。然而他汀类药物治疗的有害影响通常可以通过停止治疗逆转，而由于没有使用他汀类药物治疗而发生的心脏病发作或卒中的有害影响更大[39]。

3.2 新型降脂疗法 由于他汀类药物会产生不可接受的不良反应，或即使结合生活方式的改变，也不足以控制LDL-C，而新一代PCSK9抑制剂有望帮助控制这种情况[40-41]。PCSK9的单克隆抗体可减缓肝脏中低密度脂蛋白受体的降解，有助于降低LDL-C的水平[42-43]。目前市场上PCSK9抑制剂有阿利库单抗[44]和依伏库单抗。对使用高剂量他汀类药物治疗的稳定冠心病患者，预估可从PCSK9抑制剂中获得＜6个月到≥12个月免于卒中或心肌梗死风险的受益。最高的获益者预期出现在风险因素高、LDL-C水平相对较高的年轻患者(40～60岁)中[45]。一项纳入23个随机对照实验的荟萃分析[46]表明：与未接受PCSK9抑制剂治疗相比，接受PCSK9抑制剂治疗与卒中发生率的降低具有统计学意义(OR=0.80,95%CI：0.67～0.96；P=0.02,I2=0%，异质性P=0.92)。但对于个体患者来说，PCSK9抑制剂的高自付费用可能会阻碍对药物的获得并降低长期依从性[47]。因此针对成本效益分析还需要更多临床数据支持。纯合子FH合并冠状动脉疾病患者如果最大强度的药物治疗后血清LDL-C仍持续升高，原位肝移植是一种有效的治疗方案[48]。

4 小结

FH作为最常见的遗传性代谢紊乱之一，临床上与缺血性脑卒中有一定相关性。因此，提高其检出率、进行遗传分析并进行级联筛查，尤其是对年轻的中风患者及既往有冠心病病史的患者，应被视为常规诊断工作的一部分。指导一级预防、二级预防及精准医疗干预，对卒中医疗质量的改进及提高患者生活质量意义重大。