血小板参数与急性冠脉综合征相关性的研究进展

田焕平 杜荣品 吴海波 李如意 孙明超

急性冠脉综合征(ACS)的主要病理基础为冠状动脉内不稳定的粥样斑块破裂或糜烂导致血栓形成，临床表现可从不稳定型心绞痛(UA)发作到急性心肌梗死(AMI)，血小板(PLT)活化在其发生和发展过程中起重要作用。PLT活化的参数主要包括平均PLT体积(MPV)、PLT分布宽度(PDW)及PLT计数，可从简单的血常规检测中获得。对于ACS患者，随着PLT的激活，PLT参数中的MPV和PDW升高[1]。既往研究结果显示，MPV升高与心肌梗死(MI)患者较差的临床预后相关[2]，也有研究发现PDW与冠心病及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后无复流具有相关性[3]。本研究主要对PLT参数与ACS患者预后之间的关系作一综述。

一、PLT生理过程

1.PLT生理：PLT是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的具有活性的小块胞质，其无细胞核，直径约2～3 μm。脱落下来的PLT经过8～10天左右释放进入血液。PLT对于维持血管壁的完整性具有积极作用，一般认为，PLT可释放具有能稳定血管内皮屏障的物质和生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、PLT源生长因子(PDGF)等物质，促进受损血管的修复。正常情况下，血液循环中的PLT一般认为是处于“静止”状态，当血管损伤时，PLT会被激活，从而发挥在生理止血过程中的重要作用。

2.PLT形成血栓过程：正常情况，因为血管内皮产生的前列腺素(PG)I2与PLT生成的血栓素(TX)A2之间保持动态平衡，PLT不会发生聚集。血管内皮受损时，PLT通过糖蛋白(GP)Ⅰb/Ⅸ/Ⅴ复合物、血管内皮下成分(主要是胶原纤维)及血管性假血友病因子(vWF)的参与，粘附于受损局部，同时释放二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、Ca2+、vWF等物质，这些物质又反过来进一步促进PLT活化、聚集，加速止血过程。同时在致聚剂的激活下，PLT GPⅡb/Ⅲa发生活化，在Ca2+的作用下与纤维蛋白原紧密结合，从而连接相邻的PLT，大量的PLT聚集粘附成团。在形成血凝块的过程中，骨髓中的巨核细胞裂解加速，产生体积更大、活性更高的新生PLT，其更容易粘附和聚集，该类PLT活化后可以释放更多的α-颗粒、致密颗粒及TXA2等活性物质，进而产生并促进炎症反应和动脉粥样硬化。由此推测，PLT与冠心病的发生、发展密切相关[4]。

二、PLT参数与ACS的关系

1.MPV：MPV是衡量PLT大小的一项指标，其间接反映PLT的活性。有研究证实ACS患者MPV与其不良预后具有相关性[5]。在接受PCI的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，MPV是预测再灌注损伤和6个月死亡率的一项有力的独立指标[6]，对于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者，MPV的预测作用亦是如此[7]。Chu等[8]的Meta分析结果表明，AMI患者的MPV明显高于非AMI患者。Taglieri等[9]的研究结果显示，在1 041例NSTEMI患者中，MPV与其死亡及复发心肌梗死复合终点事件的独立相关性可长达1年。Niu等[10]的研究通过评估基线MPV与ACS患者6个月死亡率或AMI之间的关系，发现MPV可独立预测ACS患者6个月的死亡率或非致命性MI的发生率。另有研究结果显示，AMI患者的MPV明显增加，且MPV的增加在一定程度上与AMI患者的长期预后相关[11]。目前尚不清楚ACS患者MPV升高与预后相关的具体机制，但可能有以下原因：(1)PLT活化在ACS的发病机制中起关键作用，而MPV作为衡量PLT大小的精确指标，可指示PLT是否被激活[12]。活跃的PLT可产生更多凝血酶原因子，在正常个体和ACS患者中，MPV是导致整合素αⅡBβ3(PLT受体)水平升高的最主要原因[13]。因此，我们推测高MPV对动脉粥样硬化血栓形成血管事件的发生风险具有预测作用。(2)ACS患者网状PLT数量增加与MPV升高相关，对于抑制PLT聚集较差的患者，在双重抗PLT聚集治疗下，网状PLT计数较高[14]。一项前瞻性研究发现，在接受PCI的276例AMI患者中，MPV是PLT对氯吡格雷反应的独立预测因子[15]。(3)ACS患者由于PLT消耗导致PLT减少，为了止血，新的PLT由骨髓中凝血酶原RNA表达增加的巨核细胞产生，由此产生的大而致密的高活性PLT可能导致冠状动脉血栓形成[12]。有临床研究结果显示，AMI组和稳定冠心病组患者的MPV明显升高[16]。提示MPV在评价心血管血栓性疾病等动脉血栓性疾病中具有重要意义。因此，MPV可作为ACS诊断、病情评估及疗效评价的独立因素，但具体机制仍需进一步研究。

2.PDW：PDW表示PLT体积大小差异，ACS患者中大量未成熟PLT是由PLT生成过程中骨髓活性增加引起[5]。有研究发现，PDW是一种比MPV更可靠的预测因子，PDW对接受PCI的AMI患者的预后有预测价值[17]。Kowara等[18]首次研究ACS患者中PDW与左心室功能障碍的关系，结果表明其PLT反应性升高，表现为PDW升高，对ACS患者心肌功能产生不利影响，导致左心室射血分数(LVEF)降低，同时，还提出如下假设：PLT堵塞形成血栓导致心脏微循环无复流，进一步引起左心室收缩功能障碍。此项研究结果与Fujita等[19]的研究结果相一致，其发现MPV和PDW与左心室收缩功能相关，研究中纳入患者的病因包括心律失常、心肌病、外周动脉疾病及瓣膜性心脏病。还有研究指出，ACS患者PDW升高(>17%)与冠心病的严重程度有关。STEMI患者的PDW大于稳定性心绞痛患者[20]，同时PDW也可评估AMI患者的预后和远期死亡率[21]。

3.PLT计数：PLT计数指单位体积血液中所含的PLT数量，正常人血液中PLT计数为100～300×109/L。PLT计数和心血管事件之间的关联存在争议。有研究表明，较高的PLT计数与更活跃的PLT及更高的冠心病死亡风险相关[22]。但另有研究表明，ACS患者的PLT计数低于冠心病稳定期或健康对照组患者[23]。国内一项纳入306例拟诊冠心病患者的研究发现PLT计数降低是冠心病的独立危险因素，同时冠状动脉病变程度也与PLT密切相关[24]。PLT计数的监测是否能为心血管疾病患者提供一定的参考价值，仍需大量、多中心的研究进行探讨。

三、PLT在动脉粥样硬化形成中的作用

血液中循环PLT的大小、密度等参数的变化对ACS的发展较重要[25]。较大PLT的密度会更高，且与血栓形成增加有关[26]，多常见于女性和75岁以上的人群[27]。有研究结果表明PLT可通过粘附内皮细胞层直接影响斑块的形成，也可通过合成PG或释放其颗粒内容物间接影响斑块的形成，此外，还可能通过环氧化酶(COX)依赖机制加速动脉粥样硬化[28]。PLT粘附于受损的内皮细胞上，释放化学物质，促进动脉血管壁白细胞的浸润。与此同时，炎症介质如白细胞介素(IL)-6的增加可导致血小板生成素(TPO)生成增加和巨核细胞分化增强，刺激PLT产生，尤其以更大、更活跃的PLT为主。这些幼稚、大而活跃的PLT更容易受到刺激而激活，并对动脉粥样硬化斑块的侵蚀或破裂作出反应，导致出现动脉粥样硬化血栓性疾病ACS的临床表现[28]。关于PLT与动脉粥样硬化疾病之间的相互作用仍然具有高度的推测性，在动脉粥样硬化疾病中,PLT的生物学作用仍有很多未解之谜，有待进一步研究。

四、抗PLT聚集药物

PLT在ACS的发病机制中起关键作用。多种细胞途径参与内皮破坏部位PLT的活化和聚集，可作为急性和长期治疗动脉粥样硬化的药物靶点[29]。ACS患者的二级预防策略目前集中在3个关键的PLT活化途径：通过COX-1生成TXA2途径；ADP介导的P2Y12受体活化途径；凝血酶介导的蛋白酶激活受体(PAR)-1活化途径[30]。目前临床常用药物包括以下几种：(1)阿司匹林：阿司匹林用于高危患者缺血性事件的二级预防，通过COX-1不可逆地乙酰化，从而抑制花生四烯酸形成凝血酶原介质TXA2，其抗PLT聚集作用发生迅速。(2)P2Y12抑制剂：噻氯匹啶和氯吡格雷分别是第一代P2Y12抑制剂和第二代P2Y12抑制剂，均属于选择性和不可逆抑制ADP与P2Y12受体结合的噻吩吡啶类抗PLT聚集药物。噻氯匹啶在临床上应用较少，氯吡格雷是目前使用最广泛的P2Y12抑制剂，其通过抑制PLT聚集作用，可明显改善PCI术后患者的主要心血管预后，但仍发现5%～15%的患者在1年内出现死亡、MI和脑卒中在内的临床终点事件，这种个体差异可能和基因变异有较大关系。普拉格雷与氯吡格雷一样，不可逆地抑制ADP与P2Y12受体结合，其是一种前体药物，需要代谢激活，起效快，但与氯吡格雷比较，普拉格雷治疗组的非冠状动脉搭桥术相关性大出血发生率明显增加，在我国临床应用较少。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类抗PLT聚集药物，通过阻断ADP诱导的信号转导抑制PLT活化。与普拉格雷不同的是，替格瑞洛是一种直接作用药物，比氯吡格雷起效更快[30]。PLATO研究发现，与氯吡格雷比较，替格瑞洛能进一步减少ACS患者再发MI、心血管死亡等复合终点事件[31]。替格瑞洛已成为国内外相关指南的一线推荐用药。(3)GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：通过阻断PLT GP Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效地抑制各种PLT激活剂诱导的PLT聚集，防止血栓形成。包括单克隆抗体拮抗剂(阿昔单抗)、合成肽类拮抗剂(依替巴肽)、非肽仿生物类拮抗剂(替罗非班)。对于行急诊PCI的ACS患者存在冠状动脉慢血流、无复流或血栓负荷重等情况，应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂有助于冠状动脉再通，改善心肌灌注。其中，单抗隆抗体拮抗剂类药物已逐渐被依替巴肽或替罗非班所取代。有研究表明，依替巴肤能够有效降低STEMI患者急诊PCI术后住院期间主要不良心血管事件(MACE)的发生率[32]。替罗非班是具有较高特异性的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，在应用双联抗PLT聚集药物的基础上，可更加彻底地发挥抑制PLT聚集和更强的抗血栓作用，从而达到降低MACE发生的目的[33]。

综上所述，在ACS的发生、发展过程中，PLT的作用举足轻重，越来越多的研究证实PLT参数与ACS患者的预后具有相关性，同时，PLT参数测量简单、易于获取，对评估ACS患者的预后将具有一定参考价值。