新型姜黄素类似物的合成以及初步抗肿瘤活性分析

徐宁

(西安文理学院 陕西省 西安市 710065）

引言

在日常肿瘤是一种常见的慢性以及较难彻底治愈的疾病，分为良性肿瘤和恶性肿瘤两种类型[1]。肿瘤的发生主要是因为人体机体在各种致瘤因子的作用下，导致局部组织细胞增生所产生的新生物。目前在对肿瘤的治疗中主要采用药物以及手术的方法来对病患进行治疗，随着临床研究的不断深入，对肿瘤的治疗药物种类不断增多。天然产的姜黄素是中药姜黄、莪术以及郁金等药物当中的主要活性成分，因为其具备的抗炎、抗肿瘤以及抗氧化等有效活性而在医学家得到广泛的关注，但是姜黄素自身的活性比较低，在口服生物利用方面其利用度较低，因此会对其在临床上的应用起到一定的限制作用。为了进一步提高对肿瘤病患的治疗效果以及提高姜黄素在临床治疗中的应用，本文对新型姜黄素类拟物的合成以及初步抗肿瘤活性进行分析。

1 姜黄素利用度低的原因分析

临床研究证实，姜黄素具有良好的抗炎、抗肿瘤以及抗氧化的效果，在临床上能够对多种疾病具有良好的治疗效果。但是天然的姜黄素其自身特性的影响其临床上的利用率较低，主要是因为姜黄素的吸收较差，摄入人体之后其代谢和消除比较快。在对姜黄素进行I期的临床试验中发现，每天使用3.6克的药物让病患进行口服，但是药物在进入人体后在病患血清以及尿液中的含量分别仅有11.1和1.3μnmol.L-1。

为了进一步提高姜黄素在临床上的利用率，目前临床上对姜黄素结构的改造以及优化成为重点研究的内容。姜黄素当中的α以及β结构中的不饱和以及二酮结构通过研究发现存在二酮式以及酮烯醇式相互变异的结构，而该结构能够通过氢键以及大共轭的结构让烯醇质子的积极性更为均匀的分布，因此在两种共振的结构中会成为主要的形式。大量的临床研究表明导致姜黄素临床利用率低的原因为其中所含的β-二酮结构具有不稳定性，当其结构的pH值数值在6.5的时候其结果较为不稳定，而在人体中β-二酮结构则容易被醛酮还原酶进行代谢消除[2]。

2 类似物的合成分析

在本文的研究中主要所采取的合成路径为使用香草醛和对氨基苯乙酮在碱性的条件下进行缩合反应从而得到氨基查尔酮的中间体，其收率的数值能达到56%，然后以吡啶作为缚酸剂进行氨基酰化从而得到需要的目标化合物。在对酰胺进行合成的过程中，使用合成酰胺中间体活化羟基来取得目标产物，能够合成得到叁健酰氯的中间体。在相关的临床研究中将二氯甲烷作为溶剂，在对二甲基甲酰胺进行催化的过程中使用草酰氯对药物酰氯进行合成得到的产物会出现HCI等物质，形成的副产物较难进行分离。然后再使用消极性的苯做溶剂在70摄氏度的条件下进行回流，这样的操作方法能够防止副产物的产生[3]。

在对缚酸剂进行选择的过程中，首选的物质为三乙胺，在制作的过程中会产生酚羟基以及酰氯成酯等相关的副产物，而使用吡啶作为缚酸剂，由于其碱性比较弱，因此在制药过程中并未产生酯化的副产物，并且得到的目标产物的收率数值较高，能够达到80%以上。

3 药物目标化合物的活性评价

在对新型姜黄素类似物的活性进行平均中发现使用四氮唑盐的还原方法来对合成药物的体外抗增殖活性进行初步评价发现，将姜黄素进行阳性的对照能够有效测试其对人体结肠癌细胞、肝癌细胞、非小细胞肺癌细胞的体外抗增殖活性进行对比发现，在大部分的化合物中能够对瘤细胞株中的HCT-116以及HepG2起到一定的抗增殖的活性，并且其活性数值要优于自然的姜黄素。而在将R作为饱和脂肪酰基得到的结果为3到5个数量碳的直链脂肪酰基的活性比较好，但是需要注意的是要对碳链的长度进行控制，太短或者太长都会导致其活性降低。而将R作为脂肪环酰基时，也会导致药物活性的降低，但其中脂环的大小对药物的活性影响较小。而当将不饱和的脂肪酰基作为R时，其含快酰基以及烯酰基的化合物活性比较强，将其作用在大部分的肿瘤细胞当中其相关的数值能够达到数量级及其以上，特别是化合物16、18以及19。而当将芳酰基作为R时，大部分的化合物会选择性的对HCT-116以及HepG2这两种细胞表现出相关的抗肿瘤活性，让人体对药物的吸收能够取得更好的效果。

4 总结

姜黄素在临床上具有重要的药物价值，对多种疾病能更起到良好的治疗效果，特别是在抗肿瘤性、抗炎以及抗氧化性方面具有重要的作用。天然的姜黄素主要是从姜科以及天南星科等植物的根茎当中所提取出来的一种二酮类的化合物，而在姜黄当中姜黄素的含量为3%到6%之间，在植物界当中是较为稀少的一种二酮结构的色素。在临床上姜黄素能够起到降血脂、利胆以及抗氧化等多种效果，随着临床研究的不断深入，临床医学家们发现姜黄素对治疗耐药结核病以及肿瘤都具有重要的作用。但是天然的姜黄素如果直接作用于人体其吸收概率较低，因此需要制作相关的类似物，来提高对病患的治疗效果。在本文的研究中对相关的类似物制作的过程以及得到的活性数据进行分析，对比不同制作方法下所取得的活性数值来得到更有效的合成方法，从而提高类似物的药物活性以及治疗作用。本文通过研究也希望得到的研究数据能够为后续的治疗研究提供有效的参考。