AngII与类风湿关节炎动脉粥样硬化相关性的临床分析

陶黎 刘潇潇 潘琳 练颖

[摘要] 目的 探讨AngII（血管紧张素Ⅱ，angiotensin Ⅱ）与类风湿关节炎动脉粥样硬化相关性的，从而找到新的预测类风湿关节炎心血管风险的指标。方法 方便选取2017年9月—2019年9月在该科住院的20例RA患者组，正常人20名为对照组。对两组的AngII和颈总动脉IMT进行对比分析。结果 类风湿关节炎组AngII水平（0.96±0.05）pg/mL均高于对照组（0.83±0.16）pg/mL，差异有统计学意义（P<0.05），同时AngII越高，B超测定双侧颈总动脉中层内膜厚度（IMT）值越高（OR=0.95，P<0.001），提示AngII越高发生心血管疾患的几率就越高。结论 AngII与动脉粥样硬化成正相关，可能成为新的预测心血管疾病风险的指标。

[关键词] AngII;类风湿关节炎;动脉粥样硬化

[中图分类号] R4          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）10（b）-0039-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between AngII （angiotensin Ⅱ） and atherosclerosis in rheumatoid arthritis， so as to find new indicators for predicting the cardiovascular risk of rheumatoid arthritis. Methods 20 RA patients hospitalized in the department from September 2017 to September 2019. Control group： 20 normal subjects. The AngII and common carotid artery IMT of the two groups were compared and analyzed. Results The level of AngII in the rheumatoid arthritis group （0.96±0.05） pg/mL was higher than that in the control group （0.83±0.16）pg/mL， the difference was statistically significant（P<0.05）， and the higher the AngII， the B-ultrasonic measurement of bilateral common carotid artery media The higher the film thickness（IMT） value（OR=0.95， P<0.001）， the higher the AngII， the higher the risk of cardiovascular disease. Conclusion AngII is positively correlated with atherosclerosis， so it may become a new indicator of cardiovascular disease risk.

[Key words] AngII;Rheumatoid Arthritis;Atherosclerosis

類风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种系统性、慢性自身免疫系统疾病，主要病变是血管翳的形成和滑膜炎症，大多数出现骨和软骨的破坏。目前，我国RA的患病总人数约570万，患病率估计为4.2‰，年人均经济负担为1.57万元。大多数患者处于疾病活动状态，人均伤残调整寿命年为4.92年，死亡风险较高。心血管疾病是RA死亡的主要原因。但因为多数RA患者的心血管疾病起病隐匿，常无明显的临床症状，故RA患者的心血管疾病常常被忽视。随着实验室检查手段的提高及对RA心血管疾病的进一步认识，研究发现RA发生心血管疾病并非少见，约占RA的40%。绝大部分RA患者心血管方面的改变以动脉粥样硬化为主。研究发现血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngII）与I型受体（ AT1R）作用，促进T淋巴细胞增殖活化、刺激单核细胞趋化移行、增加 Th17、Th1免疫功能、阻止关节滑膜细胞调亡，促进了炎症免疫损伤。阻断AT1R与血管紧张素Ⅱ的相互作用，从而缓解RA患者的炎症免疫刺激。血管紧张素Ⅱ及受体同时是心血管疾病的重要治疗靶点， AngⅡ可促进内皮素-1释放、平滑肌细胞增殖及泡沫细胞的形成，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成。由于心血管临床症状隐匿，在临床上易造成漏诊或误诊，因此有效减少心血管危险因素，从而改善RA患者的预后，进而减轻疾病负担，是迫切需要关注的问题。该研究RA患者AngII水平与颈动脉中层内膜厚度的相关性，以进一步明确RA患者发生心血管疾病的机制，为治疗RA患者提供新的临床思路，早期对患者心血管事件进行评估，早期干预，节约医疗资源，降低病死率。现将该院2017年9月—2019年9月住院的RA患者20例与正常人20名的资料进行临床分析，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

经过伦理委员会批准，患者知情同意。排除标准：合并心肌病、瓣膜病、高血压、结构性心脏病、心衰（EF<40%）、冠状动脉狭窄、冠状动脉痉挛、急性心肌梗死、既往有心肌梗死病史、既往行冠脉介入手术或冠脉搭桥术、糖尿病患者。方便选择在该院住院的类风湿关节炎患者，RA患者20例：其中男性2例，女性18例;年龄38～81岁，平均年龄（48.5±1.71）岁，病程1月～20年，平均病程（27±0.96）个月。对照组：正常人20名，其中男性2名，女性18名; 年龄38～80岁，平均年龄（48.3±1.69）岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2  诊断标准

符合2009年ACR/EULAR类风湿性关节炎诊断标准。总得分6分以上可确诊RA。见表1。

1.3  方法

根据2003年欧洲高血压治疗指南提出的标准，双侧颈总动脉IMT均<0.9 mm视为正常。颈总动脉IMT增厚定义为：至少一侧颈总动脉IMT≧0.9 mm。斑块定义为：二维超声测得局部 IMT≧1.2 mm，或比临近部位厚0.5 mm或≧临近部位 IMT值的1.5倍，或彩色图像显示血管腔某处彩色血流缺损，缺损处面积≧10 mm2。仅有IMT增厚而未达到斑块标准者定义为单纯IMT增厚;发现IMT增厚或/和斑块者即为颈AS;既有IMT增厚、又有斑块者为颈AS伴斑块形成。采用GE Vivid-7彩色超声诊断仪，探头频率4～10 MHz。

1.4  统计方法

该次研究采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，行t检验;计数资料以频数和百分比（%）表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  RA患者组与对照组IMT值与AngII卧位值的比较

RA组平均AngII水平为（0.96±0.05）pg/mL，对照组为（0.83±0.16）pg/mL，差异有统计学意义（t=3.468，P<0.05）RA患者组与对照组IMT值与AngII卧位值的比较，见表2。

2.2  RA患者组IMT值与AngII卧位值相关性分析

RA患者组IMT值与AngII卧位值相关性分析，见表3。

从图表看类风濕关节炎的患者比正常对照组AngII水平升高，同时颈动脉中层内膜厚度也增加，差异有统计学意义（P<0.05），RA患者AngII水平与颈动脉中层内膜厚度的成正相关，AngII越高发生心血管疾患的几率就越高（OR= 0.95，P<0.001）。

3  讨论

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是慢性系统性炎性疾病，是滑膜关节慢性炎症[1]，累及全身多个器官组织的自身免疫性疾病，可以累及呼吸系统、心血管系统、血液系统、神经系统、眼、五官等。表现为进行性的、慢性、对称性多关节炎，常常导致关节功能丧失和畸形。全球的患病率约为2.4‰[2]。我国RA的患病率约为4.2‰，患病总数约为570万人[3]。我国的患病率高于全球，考虑与环境、遗传、感染等因素有关。女性是男性患者的4倍。该研究RA患者组男性2例，女性18例，符合女性多于男性的患病率。由于残疾导致的生产力的损失、后期的并发症和提前死亡等，RA的治疗费用高，给社会和个人带来重大的疾病负担。2010年的其全球伤残调整生命年（DALYs）由1990年的330万上升为480万，在291个导致伤残的主要疾病中排名第42位。在英国，每3个RA患者就有1位因该病停止工作。在我国，RA人均DALYs为4.92年，年人均负担为1.57万元，人均年门诊用药费用为8 018元。与普通人群相比，类风湿关节炎患者心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发生率和病死率均高于正常人50%[4]，该研究中，13例患者的IMT值高于对照组，相当于2/3的患者IMT值升高于对照组（P<0.05），这与该研究相符合。2018年11月30日中国RA直报（Chinese rheumatism data center，CREDIT）数据：收集RA患者共3.76万例，其中发生冠心病疾病的约占2.1%[5]。可以从此数据得出中国RA患者冠心病的发生率高于正常人群。该次研究中选用的RA患者排除了冠心病等心脏疾病，测定颈动脉中层厚度明显高于正常人群，从而得出患心血管病的风险高于正常人，准备下一个研究继续观察这20例患者以后患心血管疾病的例数。RA病情不稳定是一种心血管事件危险因素，并认为是一种独立于传统的危险因素。其持续炎症刺激与发生心血管事件相关，所以有效地控制RA的病情活动也就有效控制了心血管危险度，从而患者获益。因此，EULAR（欧洲抗风湿联盟专家委员会）发布了2016年RA心血管风险管理的指南[6]，指南推荐RA患者至少每5年进行一次心血管风险的评估。EULAR第一次尝试修订SCORE评分模型，出现以下3种情况中的两种时，应将风险评分乘以1.5：病程>10年;RF（类风湿因子）或抗CCP抗体（抗环瓜氨酸肽抗体阳性;和（或）关节外表现。即便如此，仍有大量的高风险患者不能被发现。因此，迫切需要进一步的研究选择更精确的评估方法。

近年来大量研究表明，RA患者体内存在的慢性炎症、免疫反应以及血脂紊乱等多种因素易导致动脉粥样硬化的高发[7]。研究发现RA患者存在血管内皮功能障碍，全身炎症状态与血管内皮功能障碍有关[8]，其中 TNF-α、IL-6、CRP、TM和LDL是RA患者发生As的危险因素。研究认为RA和动脉粥样硬化都是慢性炎症，具有相似的致炎机制。HLA-DRB10404与内皮细胞的损伤相关，且此基因与抗CCP抗体相关。血管紧张素Ⅱ一种八肽化合物，是血管紧张素转化酶及肾素的作用于血管紧张素原或者通过糜蛋白酶等非ACE 的途径形成。这种八肽化合物可以通过刺激黏附分子的表达，促进血管内皮细胞与炎症免疫细胞相互作用，从而稳定血管内皮的炎症微环境，对早期血管病变中发挥作用，提示血管紧张素Ⅱ与炎症免疫疾病可能有重要的相关性。AngII参与了动脉粥样硬化的形成，同时提示AngII可能在RA的发病机制中发挥了重要作用。

该研究是寻找一种简单可行的监测方法预测类风湿关节炎患者的心血管风险，从而指导治疗，降低病死率。因为绝大部分RA患者心血管方面的改变以动脉粥样硬化为主，而颈动脉内膜中层厚度是重要的早期临床前动脉粥样硬化的敏感指标，可以评估5年后未来发生心血管疾病的可能[9]。所以监测就选用了颈动脉中层厚度为标准。

颈动脉内膜中层厚度（IMT）是颈动脉壁内膜和中膜之和，而动脉粥样硬化最早累及动脉内膜，故检测IMT有助于尽早甄别和诊断动脉粥样硬化。近二十余年来的研究表明，IMT增厚是动脉粥样硬化的早期标志，是心血管事件的危险因素和预测因子，能够反映动脉粥样硬化的病变程度，从而预测早期的心血管疾病[10-11]。颈动脉彩超检查具有无创、廉价、重复性好的优点，且能够清晰显示血管中是否存在斑块、斑块大小、位置，有助于评估血管情况，因为在临床上普遍使用。研究证实IMT及斑块评分可有效估测冠心病，灵敏度和特异度较高[12]。研究发现一旦RA患者单侧颈动脉出现斑块，急性冠脉综合征的风险增加了2.5倍。大多数心血管事件是因为粥样斑块欠稳定，RA的慢性炎症使得粥样斑块较非炎症状态更早、更容易破裂，所以心血管事件发生率上升。

从结论图表上分析，类风湿关节炎的患者比正常对照组AngII水平升高，同时颈动脉中层内膜厚度较对照组增厚（P<0.05），故得出结论是RA患者AngII水平与颈动脉中层内膜厚度的成正相关，AngII越高发生心血管疾患的几率就越高（OR=0.95，P<0.001）。因为AngII水平与颈动脉中层内膜厚度的成正相关，可成为新的预测心血管疾病风险指标，以进一步明确RA患者发生心血管疾病的机制，为治疗RA患者提供新的临床思路，指导药物选择，降低心血管事件，降低致残率、病死率，减轻致残程度，最大限度减轻家庭、社会的精神及经济负担。只是样本量较少，需继续观察，增加样本量。

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（收稿日期：2020-07-11）