中药复方治疗脑缺血的作用机制研究进展

刘梦，朱依谆，段小群通讯作者)

(桂林医学院，广西 桂林)

0 引言

到2050 年，随着老龄化人口持续增加，以高发病率、高病死率及高残障率为特征的脑卒中人数亦同步增长，严重影响人们生活。70% ～ 90%的脑卒中是由缺血性脑卒中构成[1-3]。但其治疗药因治疗窗窄，不良反应多，仅适用于缺血急性期受到限制[4]。近年来，诸多实验表明，中药复方对脑缺血的防治具有良好的疗效，本文将十年来相关经典复方防治脑缺血的作用机制研究进行如下综述。

1 缺血性脑卒中病理机制概述

脑卒中的病理过程非常复杂，脑缺血发生后，02 和葡萄糖的供应受阻，引起能量生成障碍[5-6]，这立即导致中央缺血区细胞坏死和缺血半暗带中等程度的损害。葡萄糖/能量代谢障碍所引发的连锁效应及缺血再灌后的病理改变是造成脑损伤的主要原因。脑缺血发生后能量代谢障碍，一方面无氧糖酵解致使乳酸盐大量堆积进而诱发酸中毒[7]；另一方面导致钠钾泵失活、氢钙泵扰动。随后引起细胞膜去极化和离子稳态失调[8-9]，(胞内Na+、Ca2+、Cl-和胞外K+水平升高)，其中Ca2+大量内流使谷氨酸井喷式释放，直接造成神经元的兴奋性毒性，谷氨酸受体的激活进一步提升Na+、Ca2+、Cl-水平，引起钙超载，ROS 应运而生。谷氨酸受体的激活促使iNOS 产生NO，这些大量产生的ROS 和NO 引发氧化应激反应。且Caspase 通路的激活以及细胞色素C 大量释放都造成线粒体功能障碍引发细胞凋亡，同时大量代谢水解酶攻击相应的蛋白质、磷脂双键、DNA 分子，进一步加速了因线粒体损伤所致的细胞凋亡。其间，水分子被动跟随离子流入胞内，导致细胞因毒性水肿而死亡[9]。与此同时，脑梗死后，炎症细胞聚集，被激活后的小胶质细胞和内皮细胞释放炎性相关因子、黏附分子(ICAM)和趋化因子，促进白细胞、巨噬细胞浸润而引发神经炎症[10-11]；并且基质金属蛋白9(MMP-9)大量表达会加快血管内皮损害，使BBB 破坏而造成血源性水肿，引起细胞死亡[11-13]。以上多种机制最终导致不可逆的脑损伤。见图1。

2 中药复方治疗现状

缺血性脑中风的病理损害涉及多种机制。针对这一复杂性疾病，开发的新药因其单靶点治疗效果并不理想，中药复方因其多成分、多层次、多靶点的特点在脑缺血的治疗中引起了国内外广泛关注。

2.1 传统中药复方

2.1.1 小续命汤

小续命汤始载于《备急千金要方》，是中国古代中风治疗高成就的最典型的方剂代表。

实验研究证明，小续命汤可下调缺血性脑卒中模型大鼠中一氧化氮合酶(NOS)活性进而减少NO 生成，降低了神经毒性，并且可通过提高SOD、GSH- Px 活性及下调MDA 水平抑制机体脂质过氧化[14-16]，从而减轻缺血性脑损害。且小续命汤可增加脑组织B 淋巴细胞瘤2 和Bax 比值，抑制Caspase 凋亡级联反应[17]；并能促进缺血半暗带区BDNF 和GDNF 的大量表达，发挥抗凋亡和自噬作用。兰瑞等[18-20]发现该复方可上调线粒体内相关蛋白表达，降低ROS 水平，并激活p53 信号通路，减少其蛋白表达和线粒体转位，减轻能量代谢障碍。通过激活P13K/AKT 通路，多靶点改善神经功能缺损，减少急性脑缺血再灌注后脑梗死面积和神经血管单元的损伤[21-22]。ZHU等研究发现，小续命汤可增加短暂性脑缺血大鼠海马CA1 区神经元的密度，调节与凋亡相关的蛋白Caspase-3 和Bcl-2 的表达，改善认知能力[23]。

2.1.2 补阳还五汤

补阳还五汤出自《医林改错》，由黄芪、当归等组成，从中医角度看，该汤剂用于改善经络气血循环，尤其是中风的防治。

通过动物模型研究发现[24]，补阳还五汤可提高SOD 活性并降低丙二醛水平，抑制过氧化物生成来减少线粒体损伤，并抑制NOS 活性，减少自由基损伤；还能通过激活SIRT1/VEGF通路[25]，促进血管生成。其糖苷类成分[26]通过抑制脑I/R 损伤后神经元焦亡而发挥神经保护作用。补阳还五汤还可通过星形胶质细胞缝隙连接蛋43(Cx43)介导改变树突的复杂性、促进神经元修复和血管再生，其诱导血管新生的作用机制与VEGF，Ang-1 有关[27-28]。通过对脑卒中患者临床观察发现，补阳还五汤能降低高危因素脑梗患者血清中的MMP-9 水平，改善由高危因素所引起的脑血管内皮细胞损伤，保护BBB；抑制炎症因子的释放，稳定血管内斑块[29-30]。同时可增加脑梗患者血管生成素-2(Ang-2)的分泌，改善血流动力学，降低神经功能缺损[31]。

图1 缺血性脑卒中病理机制

2.2 现代复方制剂

2.2.1 通心络

通心络由人参、水蛭等药物组成，可益气活血、通络止痛。

临床研究表明，通心络胶囊中的有效成分可抑制钙离子内流，并抑制缺血早期小胶质细胞活化，减少细胞凋亡，同时能抑制炎症因子、ROS 以及NO 的释放，缓解患者脑水肿症状，有效治疗缺血再灌注损伤。刘羽雄证明通心络胶囊可有助改善脑梗患者血液流变学指标，患者顺从性好[32]。动物实验发现，通心络可増多微血管分支的数目，促进微血管新生，并増加缺血脑组织的血液灌注以保护脑缺血大鼠脑组织[33]。还有实验表明，用通心络治疗后，脑组织Caspase-3、TLR4 和NFκBp65 的表达呈剂量依赖性降低。其保护作用可能与Toll样受体4(TLR4)和核转录因子(NF-κB)的负性调控有关[34]。

2.2.2 丹红注射液

丹红注射液是以丹参和红花研制而成的中药制剂。我国多年来使用丹红注射液用于脑血管病(如中风)的临床治疗。

丹红注射液能有效防治脑缺血，该机制可能与抗氧化能力增强、抑制炎症反应和细胞凋亡有关。丹红注射液可增加缺血性脑组织中Nrf2 及下游HO-1 和NQO1 的表达。防止氧化应激增加[35-36]；降低急性脑梗患者血清 hs-CRP、TNF-α、基质金属蛋白9 的水平，起到抗炎作用[37]；联合针刺可改善患者血液流变学并调节Bcl-2、Bax 与Caspase-3 表达，抑制凋亡，减轻神经功能缺损[38]。临床观察表明，丹红注射液干预治疗后，急性脑梗死患者VEGF 分泌得到改善，促进血管新生，改善组织灌注[39]；氨基酸代谢的改变在脑缺血的发生发展中起重要作用。丹红注射液可降低血清同型半胱氨酸(Hcy)含量并调节氨基酸代谢异常，改善神经功能缺损。并能提升HDL 及及载脂蛋白A1(Apo A1)水平，调控血脂，修复神经与内皮细胞[40]；此外，它也可以作为神经保护剂保护血脑屏障和逆转中性粒细胞浸润发挥神经保护作用。

中药复方治疗脑缺血的作用机制见表1。

表1 中药复方治疗缺血性脑卒中的作用机制

3 讨论与展望

由以上的研究可以发现，中药复方调控脑缺血已经取得一些进展，无论是传统中药复方，还是现代复方制剂，均可在一定程度上改善脑缺血。然而，其预防和治疗仍存在很多不足。与工业生产的西药不同，中药的活性(有效)成分复杂，往往不能被精确地测量，使用传统方法难以阐明中药复方的组合规则。这恰恰阻碍了中药复方的使用以及基于这些复方的药物或疗法的开发。未来我们可寻求应用代谢组学来探索药物组合的作用和中药复方的潜在机制。此外，当前的机制研究多集中于动物实验，也仅局限于某一或某几种机制，模型选择与与传统医学辩证施治思想不符，针对此问题，应深入挖掘中医药伟大宝库，用中医药理论辅以临床经验，加强基础实验与临床研究的对接，构建符合中医症候的动物模型数据库；临床研究又过于关注缺血性脑卒中某一病程的某一机制，对于哪些机制发挥了主要作用，哪些机制仅是辅助，缺乏标准化的研究。因此，临床研究中，采用辨证施治进行研究，应该更能阐明机制、提高疗效，为临床应用开辟道路。总之，应进一步完善中药复方的干预形式、丰富研究方法、不断充实基础研究成果强力支撑其临床应用，推动中医药事业的现代化发展。