头孢哌酮他唑巴坦联合左氧氟沙星致继发性癫痫的个案临床分析

周 婷，蔡天亮，谢 鑫，何 倩，张 泉

（成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072）

1 病例资料

患者，男，56岁。因“反复胸闷、气紧4余年，加重6天”住入我院心内科。既往史：高血压病病史20+年、糖尿病史20+年、慢性肾衰尿毒症期5年；否认癫痫病史；否认药物及食物过敏史。入院胸部CT提示双肺少许感染，WBC、NEUT%、CRP升高两倍，BNP＞35000 pg/mL。冠脉造影提示三支病变。入院诊断：（1）冠状动脉粥样硬化性心脏病急性下壁ST段抬高型心肌梗死；（2）肺部感染；（3）高血压病3级很高危；（4）慢性肾功能不全（尿毒症期）肾性贫血 肾性骨病；（5）2型糖尿病（脆性）糖尿病肾病。治疗上予阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷片抗血小板聚集、注射用头孢哌酮钠他唑巴坦抗感染（q8h）、管理血糖及血压、腹透等对症支持治疗。治疗第3天，感染指标上升，加用盐酸左氧氟沙星注射液抗感染，第6天，肌酐持续升高，最高达637.4 umol/L，家属拒绝行血透治疗，治疗第12天凌晨五点家属诉其突发全身抽搐、伴意识丧失，持续约20秒后意识恢复，神经内科会诊后予地西泮（5mg iv）、丙戊酸钠（1mg/kg/h iv泵入）处理后患者仍反复发作，行头颅CT未提示脑血管病变，停用盐酸左氧氟沙星注射液（因查阅文献提示左氧氟沙星可诱发继发性癫痫），患者受凉后呈上呼吸道感染症状，其家属自行外购感冒制剂（具体不详）服用后稍好转，第16天，仍反复癫痫大发作十余次，神经内科会诊后加用左乙拉西坦（0.5 po bid），次日凌晨四点患者癫痫大发作，血压、血氧饱和度持续下降，患者死亡。

2 讨 论

我科近半年住院病人类似案例2例，均死亡。其共性：（1）否认癫痫病史；（2）肾功能不全、肺部感染较重；（3）治疗中均使用头孢哌酮钠他唑巴坦+盐酸左氧氟沙星，（4）均已排除脑血管意外所致癫痫。

（1）药物、毒物及代谢紊乱是继发性癫痫的病因中包括的一个因素[1]。

从其病理机制来看，动物细胞中GABA受体是一个氯离子通道,其抑制性或兴奋性依赖于细胞膜内外的氯离子浓度，该受体被激活后，氯离子通道开放，增加细胞膜对氯离子通透性，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动，从而达到减少运动量的作用。

（2）结合共性查阅相关资料：氟喹诺酮抗生素能阻断GABA与其受体结合，导致中枢神经系统兴奋性增加，静脉给药可能诱发脑电图兴奋性改变[2]。2014年“药品不良反应监测年度报告”提示喹诺酮类病例报告次数排第二；按品种统计, 左氧氟沙星严重报告病例次数排第一[3]。左氧氟沙星致中枢神经系统不良反应严重可致癫痫大发作。机制可能为：其分子结构中的氟原子易透过血脑屏障, 抑制 GABA与其受体结合, 使中枢神经的兴奋性增加。左氧氟沙星70%经肾脏代谢，3例患者均有肾功能不全，药物在体内蓄积时间相对延长，血脑屏障受损，脑脊液内血药浓度上升，更易诱发神经系统不良反应。β-内酰胺类抗生素损害神经系统严重者可抽搐甚至死亡。其机制可能为 β-内酰胺环结构与γ-氨基丁酸相似，主要通过干扰γ-氨基丁酸受体的功能，导致神经元过度兴奋和突触后膜去极化，使神经系统刺激阈下降而引起惊厥；同时抑制其他神经递质，导致突触水平氯传导下降，从而出现神经系统症状。头孢哌酮为肝肾双途径排泄,当肾功能严重下降时(肌酐清除率＜7m L·min-1),t1/2会延长；他唑巴坦主要通过肾脏代谢, 当肌酐清除率＜20 mL/min时他唑巴坦的t1/2延长4倍。此外，亦有报道谈到复方感冒制剂中金刚烷胺可能引发精神症状，可能与其可促使神经末梢释放多巴胺, 并减少多巴胺的摄取有关。

3 小 结

使用抗生素要结合感染、细菌谱及肌酐清除率来选择种类及剂量。2、肾功能不全患者可参考以下防治措施:1）尽量选用不经肾代谢或经肾脏排泄较少的抗生素，并按肾功能调整剂量； 2）一旦发生抗生素脑病，及时停药并对症治疗，控制癫痫、恢复大脑神经细胞功能；3）加强透析治疗，，普通血透效果不佳可选用、血液透析滤过。4）去除诱因，停用抗生素，若需继续抗感染治疗，应尽量避免碳青酶烯类和丙戊酸钠合用； 当二者联用不可避免时，应合用其他酶诱导的抗癫痫药物如左乙拉西坦；5）如果癫痫持续发作丙戊酸钠可联用氯丙嗪，因氯丙嗪可增加丙戊酸钠的血药浓度，抗癫痫治疗效果更佳；或将丙戊酸钠换为苯巴比妥片[2]。