《膀胱占位性病变的诊疗方案》诊疗建议(一)

窦卫超 李响

作者单位：610041 四川大学华西医院泌尿外科 泌尿外科研究所

患者体检发现膀胱占位10 d。诊疗征询原文见《现代泌尿生殖肿瘤杂志》2019年第11卷第1期第64页。本例患者特点总结如下：老年男性，体检发现膀胱占位，既往有多年吸烟史、膀胱结石手术史。影像学检查：膀胱左侧壁恶性肿瘤可能；双肺结节。膀胱镜检查：膀胱内球形肿物，基底较宽。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)后肿物病检：伴有恶性血管球样瘤特征的肉瘤样癌，浸润固有层，未侵犯肌层，部分区域可见坏死。周围黏膜腺性膀胱炎改变伴尿路上皮原位癌。切缘阴性，基底部未见平滑肌受累。随机活检：膀胱左右侧壁均见高级别尿路上皮原位癌；膀胱底壁见高级别非浸润性乳头状尿路上皮癌，伴内翻生长。患者目前诊断：1.膀胱恶性肿瘤：①肉瘤样癌(具有恶性血管球瘤样特征) (pT1NxMx)；②高级别尿路上皮原位癌(pTisNxMx)；2.双肺结节性质待诊：转移灶？；3.膀胱结石(膀胱切开取石术后)。

该患者考虑为复杂病理类型的膀胱肿瘤，属于EAU指南中提到的最高危非肌层浸润性膀胱癌，进展为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)的风险较高，最合理的治疗方式为根治性膀胱切除术(radical cystectmy, RC)，但患者拒绝上述治疗，要求行保留膀胱的治疗方案。目前缺乏最高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗证据。

在所有表浅的膀胱癌中，Ta约占70%,T1占20%，原位癌占10%[1]。高级别T1期(旧称T1G3)膀胱癌具有异质性特点，治疗颇具挑战性。高级别T1期膀胱癌发生进展的风险增加约17%[2]。Martin-Doyle等[3]的荟萃分析显示，T1期膀胱癌5年复发率为42%，进展率为21%，肿瘤特异性生存率为87%。肿瘤分期的不确定性及初次行TURBT病理分期不足导致高级别T1期的病理诊断困难。Kulkarni等[4]总结文献认为，所有T1G3患者均应再次接受TURBT。Matulewicz等[5]回顾性分析国立癌症数据库 2010～2012年18 277例高级别T1期膀胱癌患者的数据，结果显示行根治膀胱切除术时41%的患者出现疾病进展(pT2或更高)，12.7%的患者发生淋巴结转移。高级别T1期膀胱癌理想的治疗方法尚存在争议。尽管从治愈肿瘤的角度上讲，RC为最佳选择，但手术相关并发症、生活质量下降、精神心理因素成为患者要求行保留膀胱治疗的主要原因；对某些非进展肿瘤患者而言，根治性膀胱切除则意味着过度治疗。对于不适合或拒绝根治性手术的高级别T1期膀胱癌患者，选择哪种保膀胱治疗方案是泌尿外科医生面临的主要挑战。目前保留膀胱的治疗主要为多模式治疗，包括TURBT、放疗及化疗。

初次行TURBT较高的肿瘤残留率是导致术后患者复发、进展的重要因素。Divrik等[6]前瞻性的随机研究比较pT1期膀胱癌初次TURBT后2～6周再次TURBT+膀胱灌注丝裂霉素C(mitomycin C, MMC)与未行再次TURBT+MMC的生存差异，结果显示初次电切后较高的肿瘤残留率导致未接受二次TURBT的患者具有较高的复发率，且残余肿瘤与肿瘤病理分级有关(P=0.009)。尽管总生存率相似，3年无复发生存率二次电切组明显高于对照组(69% vs. 37%)，尤其是高级别肿瘤组。作者建议对于高级别T1期疾病的患者推荐二次电切以实现更好的无复发生存。国外学者研究报道二次TURBT不含肌层与含肌层的标本低估病变的风险分别为40%～69%[7-8]、30%[7]。Dutta等[7]回顾分析214例接受根治性膀胱切除的患者，其中分期为T1或低于T1的患者占26%，结果显示40%的患者分期不足，作者进一步分析显示影像学怀疑肿瘤、标本中缺乏肌层患者更容易出现分期不足。上述研究提示二次电切的必要性。

尽管辅助治疗的证据不如新辅助治疗，当前大量证据支持对未接受新辅助治疗的高复发风险的患者行辅助化疗。三联治疗主要包括最大限度TURBT+同期放化疗，对治疗无反应或MIBC行补救性膀胱切除。化疗可根除微转移灶，使肿瘤细胞对放疗敏感。三联治疗被视为MIBC最有效的保留膀胱的治疗方式，为根治性膀胱切除的替代治疗方案。尿路上皮癌对于放疗及化疗敏感，体现出三联治疗的合理性。Rödel等[9]研究显示TURBT后辅助放疗或放化疗可为高危表浅的膀胱癌患者提供较高的治愈及保留膀胱机会。但初次TURBT时，约20%～30%表浅的肿瘤分期不足[7-8,10]，可能已存在肿瘤肌层浸润，放疗/放化疗有可能降低肿瘤进展及盆腔淋巴结转移率，pT1期微转移发生率约5%～10%，RC后超过35%的表浅膀胱癌进展至pT2期[10]。Weiss等[11]研究显示与单纯TURBT相比，术后辅助膀胱灌注卡介苗(bacille calmette guerin, BCG)或化疗药物如MMC可使总复发率降低30%，5年内疾病进展率约15%～40%。Arends等[12]的随机试验比较了中高危非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT后辅助热灌注化疗MMC与BCG灌注治疗的疗效，结果显示热灌注化疗的2年无复发生存期高于BCG灌注治疗。但该研究过早结束，研究动力不足。此外，很难做到对患者及医生的盲法导致不可避免的偏倚。Sylvester等[13]的分析显示与单纯TURBT相比，术后即刻膀胱灌注化疗药物使Ta、T1期患者复发风险降低40%。Rödel等[14]研究评价高危T1、MIBC患者接受保留膀胱的TURBT联合5-FU/顺铂及放疗的安全性、耐受性、疾病控制情况，结果显示T1期患者无肌层浸润复发局部控制率为85%，5年无转移生存率为74%；此外该方案治疗的耐受性较好，76%的患者完成该治疗方案，且疗效似乎优于单纯放疗或联合卡铂或顺铂的放化疗。新型化疗药物如紫杉醇及吉西他滨正在被实验用于联合放疗，有望进一步改善膀胱癌的膀胱保留。Wittlinger等[15]评价了TURBT+同步放化疗+局部深部热疗四联治疗模式用于高危T1及T2期膀胱癌患者的疗效及安全性，结果显示3年的病理学完全缓解率(complete response, CR)为96%(43/45)，局部无复发生存率为85%，总生存率为80%，疾病特异性生存率为88%，无转移生存率为89%，81%的患者无肌层浸润性复发或局部进展，保留膀胱生存率为96%。在不良反应方面，3、4级急性毒性反应发生率为29%。生活质量分析提示多数患者对其膀胱功能满意。Weiss等[16]研究了TURBT后放疗联合铂类为基础的放化疗治疗141例高危T1膀胱癌(其中高级别T1期84例)的治疗效果，研究显示CR为88%(121/137)，高级别T1期膀胱癌患者的5年、10年CR分别为13%、29%，疾病特异性生存率分别为80%、71%，80%以上患者保留膀胱生存，多数患者对排尿功能满意。TURBT后放疗/放化疗的选择性保留膀胱治疗方案为高级别T1期膀胱癌膀胱灌注治疗或早期膀胱切除术的合理的替代治疗方案。Shipley[17]认为，若Weiss提出的三联治疗证实优于BCG治疗，可以通过密切随访，对复发患者行RC可取代即刻膀胱切除术作为高级别T1期患者的标准治疗方案。Akçetin等[18]的研究报道T1膀胱癌TURBT后放化疗的长期治疗结果，结果显示，CR为90.2%，总的疾病进展率为14%，5年总存率及无病生存率分别为76%、93%。在多学科团队协助下的多模式联合治疗是高级别T1期膀胱癌患者安全、治愈性的治疗选择。作者认为放化疗联合TURBT作为高级别T1期膀胱癌的一线治疗选择是合理的。Giacalone等[19]研究分析了麻省总医院425例cT2～T4aMIBC患者接受多学科综合治疗的长期结果，中位随访时间7.21年，其5年、10年疾病特异性生存率分别为66%、59%，5年、10年总生存率分别为57%、39%，5年膀胱保留率达71%。接受多学科综合治疗患者的CR及保膀胱率均较高。多因素分析显示T2、放化疗的完全反应率及出现肿瘤相关的原位癌为总生存期及疾病特异性生存率的独立预测因素。该研究提示多学科综合治疗用于高危非肌层浸润性膀胱癌的合理性。

就该患者而言，膀胱内存在多种病理类型的肿瘤，且病理分级为高分级，含原位癌。因此，我们建议患者在初次手术后4～6周再次行TURBT，术后行顺铂/5-FU为基础的同步放化疗。此外，患者肺部结节诊断不清，建议患者完善胸部薄层增强CT或PET/CT进一步明确肺部结节病变性质，若证实为转移灶，则应按照转移性膀胱癌治疗。若患者二次TURBT证实疾病进展或肿瘤复发，建议行补救性膀胱切除术。对该病例二次TURBT后随访建议：前2年每3个月行膀胱镜检查；2年后可延长随访间隔。对于该患者应当每年行上尿路影像学检查。若患者随访过程中出现疾病进展、复发，建议行补救性膀胱切除术。有学者认为由于变异的组织学类型的膀胱癌进展风险较高，对于该类型的膀胱肿瘤患者当考虑行RC[20]。需要注意的是，对变异病理类型的膀胱癌的合理治疗目前缺乏相关证据，仍需要进一步研究。在决定选择RC及保守治疗时，需要综合考虑T1亚分期、合并原位癌、肿瘤大小、外观、淋巴血管侵犯、肾盂积水等因素。目前尚缺乏RC与保留膀胱多模式综合治疗直接对比的随机对照试验数据，我们期待上述研究能够更好地指导用于高级别T1期膀胱癌的治疗。